Développement de nano-anticorps antagonistes du point de contrôle immunitaire ILT4 pour une application en immunothérapie antitumorale
Auteur / Autrice : | Raphaelle Dréan |
Direction : | Pierre Lafaye |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Microbiologie et immunologie |
Date : | Soutenance le 16/12/2022 |
Etablissement(s) : | Sorbonne université |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Complexité du vivant (Paris) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Unité de Bio-Informatique structurale (2015-....) |
Jury : | Président / Présidente : Chahrazade El Amri |
Examinateurs / Examinatrices : Etienne Weiss, Maria Loustau | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Amiot, Pierre Martineau |
Mots clés
Résumé
Le récepteur ILT4 est un point de contrôle immunitaire, principalement exprimé par les cellules myéloïdes du système immunitaire. Dans le contexte cancéreux, ILT4 participe au développement tumoral en maintenant un microenvironnement immunitaire protumoral et en activant directement la prolifération tumorale. L’activation d’ILT4 par la molécule du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I non-classique HLA-G induit des cellules myéloïdes tolérogènes. De plus, l’expression ectopique d’ILT4 a été rapportée dans plusieurs types de cancers. L’interaction entre l’angiopoiétine-like2 (ANGPTL2) et l’ILT4 promeut la prolifération de cellules de cancer du poumon non à petites cellules et inhibe leur apoptose. Cibler ce nouveau point de contrôle immunitaire par des anticorps bloquants est donc une approche prometteuse en immunothérapie. A la lumière de certaines limitations des anticorps conventionnels bloquants en thérapies des tumeurs solides, nous avons investigué le potentiel d’inhibiteurs basés sur des VHH. Ce petit format d’anticorps, dérivé des anticorps homodimériques de camélidés, allie les propriétés de spécificité des anticorps à celles des petites molécules. Grâce au criblage par phage-display d’une banque immunologique obtenue par immunisation d’un alpaga, nous avons sélectionné un VHH hautement affin et spécifique pour ILT4, qui inhibe l’interaction entre le récepteur et ses deux ligands. Nous avons démontré l’effet biologique antagoniste du VHH in vitro sur des modèles de cellules tumorales et de macrophages de type M2 protumoraux issus de monocytes. Ces premiers résultats de caractérisation supportent le développement futur de ce nouveau format d’anticorps VHH bloquant ILT4 en immunothérapie antitumorale.