Remodelage fibrotique du tissu adipeux blanc induit par les variations pondérales au cours de l'obésité

White adipose tissue fibrotic remodeling induced by weight variations during obesity

• Auteur / Autrice : Cindy Rose
• Direction : Karine Clément
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie intégrée
• Date : Soutenance le 05/12/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et obésités (approches systémiques) (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Yvan-Charvet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marthe Moldes, Geneviève Marcelin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Soazig Le Lay, Claire Carette

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches

Perte de poids

Obésité

Graisse intra-abdominale

Fibrose

Tissu adipeux

Mots clés libres

Obésité

Tissu adipeux

Fibrose

Perte de poids

Progéniteurs

Obesity

Adipose tissue

Fibrosis

Weight loss

Progenitors

Résumé

Au cours de l’obésité, le développement du tissu adipeux (TA) s’accompagne d’un profond remodelage pathologique aboutissant à de la fibrose du TA dans les stades avancés. Ces altérations tissulaires sont associées à des désordres métaboliques, tel que le diabète de type 2. Des travaux de l’équipe ont montré que l’accumulation de progéniteurs PDGFRα+ CD9high dans le TA viscéral (TAV) est responsable de la fibrose du TAV et est associée à une résistance à la perte de poids et à une perte du contrôle de l’équilibre glycémique. De façon intéressante, la perte de poids ne permet pas une résolution de la fibrose du TA. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que les anomalies du TA pourraient freiner la perte de poids et les améliorations métaboliques associées. Dans ce contexte, nous avons cherché à comprendre si l’abondance des progéniteurs CD9high dans le TAV était reliée à la réponse à la chirurgie bariatrique chez les patients atteints d’obésité. Par ailleurs, nous avons mis en place un modèle de perte de poids induit par passage d’un régime hyperlipidique à un régime faible en lipides chez la souris afin d’étudier le phénotype du TAV. Enfin, nous avons évalué les effets de traitements anti-fibrotiques au cours de la perte de poids chez la souris. Les travaux réalisés ont montré que chez les patients atteints d’obésité et de diabète, l’abondance des progéniteurs CD9high dans leur TAV au moment de la chirurgie bariatrique était négativement associé à une résolution du diabète réduite 1 an après chirurgie. Par conséquent, trouver des moyens de limiter l’expansion des progéniteurs CD9high pourrait permettre d’optimiser les effets de la chirurgie bariatrique. Chez la souris, la perte de masse grasse ne permet pas une résolution des dysfonctions adipocytaires initiées par l’obésité, ni une normalisation de la densité des progéniteurs CD9high pro-fibrotiques dans le TAV après perte de poids. Nous avons testé deux approches anti-fibrotiques au cours de la perte de poids. Bien qu’efficaces pour limiter la fibrose induite par l’obésité, ces approches ne semblent pas avoir d’effet post-amaigrissement. Ainsi, bien que la perte de poids soit métaboliquement favorable au niveau systémique, le TAV reste altéré. De plus, nous montrons pour la première fois que les voies pro-fibrotiques activées par la perte de poids sont distinctes des voies activées en condition obésogène. Ainsi, l’ensemble de ces résultats interroge sur les conséquences des altérations du TA sur (1) la résolution des comorbidités associées à l’obésité au cours de la perte de poids, ainsi que sur (2) la capacité d’adaptation du TA en cas de reprise de poids.

During obesity, white adipose tissue (WAT) undergoes massive expansion with deep pathological remodeling, ultimately leading to fibrosis. Rodent and human studies show that WAT fibrosis is associated with metabolic disorders like type 2 diabetes (T2D). Our group discovered that WAT fibrosis relies on the accumulation of profibrotic PDGFRα+ CD9high progenitors in visceral AT (VAT) during obesity, which is associated with weight loss resistance and glycemic metabolism disruption. Interestingly, weight loss does not lead to a resolution of AT fibrosis. Thus, our hypothesis is that AT fibrotic alteration can limit weight loss and can disrupt associated metabolic improvements. In that context, we lead our studies to assess whether VAT CD9high progenitors was associated to bariatric surgery response outcomes for patients with severe obesity. We also developed a diet-induced weight loss protocol in a mouse model by switching their diet from a high fat diet to a regular “chow” diet, in order to unravel phenotypical changes of VAT. Eventually, we assessed the effects of anti-fibrotic treatments during weight loss in mice. Our results show that the density of CD9high progenitors in VAT of patients with obesity and T2D is negatively correlated with T2D resolution one year after bariatric intervention. Thus, reducing the expansion of profibrotic progenitors is a potential way to optimize the beneficial effects of bariatric surgery. In mice, diet switch induces a loss of fat mass but does not resolve obesity-associated adipocyte dysfunctions. Moreover, VAT profibrotic CD9high progenitor density does not reach the levels observed before the induction of obesity after weight loss. We tested two anti-fibrotic therapeutic approaches in our rodent model. Although their efficiency was proved to reduce AT fibrosis during obesity, our results suggest no effect of these drugs on AT fibrosis after weight loss. Thus, our study highlights that weight loss allows systemic metabolic improvements without any resolution of AT alterations. Furthermore, our results suggest for the first time that mechanisms underlying weight loss-AT fibrosis differ from the ones taking place during obesity. In this study, we aimed at deciphering AT fibrotic processes involved during weight loss. Our results question the consequences of AT alterations on (1) the resolution of obesity-associated comorbidities after weight loss, and on (2) the capacity of AT to adapt in case of weight regain.