Altérations comportementales et striatales au cours du vieillissement dans deux modèles murins de troubles du spectre autistique

par Mathieu Thabault

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Mohamed Jaber et de Laurie Galvan.

Soutenue le 30-09-2022

à Poitiers , dans le cadre de École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges) , en partenariat avec Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques - LNEC (Poitiers) (laboratoire) , Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées (faculte) et de Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques / LNEC (laboratoire) .

Le président du jury était David Blum.

Les rapporteurs étaient Jérôme Baufreton, Élodie Ey.

mots clés

• Troubles du spectre autistique
• Shank3
• Cntnap2
• Vieillissement
• Striatum dorsolatéral
• Patch-Clamp
• Arborisation dendritique
• Troubles du spectre de l'autisme
• Corps strié
• Cerveau--Vieillissement
• Patch-clamp, Technique du
• Modèles animaux

Résumé

Les troubles du spectre autistique sont un ensemble de troubles neurodéveloppementaux affectant 1 personne sur 160 dans le monde et se traduisant par des troubles sociaux et de communication, ainsi qu’un ensemble restreint d’intérêts et de comportements. Des altérations dans les niveaux de GABA ont été mises en évidences chez les patients atteints de troubles du spectre autistique (TSA) depuis plusieurs décennies déjà, mais les mécanismes qui sous-tendent ces altérations ne sont pas clairement définis à ce jour. L’une des structures impliquée dans la physiopathologie des TSA est le striatum, qui est impliqué dans des fonctions motrices, associatives et cognitives, toutes trois altérées dans les TSA. Dans les travaux présentés ici, deux modèles murins transgéniques de TSA ont été utilisés (Shank3∆C/∆C et Cntnap2-/-) en raison de leur forte validité conceptuelle, ces mutations étant identifiées dans des formes syndromiques et non-syndromiques de TSA chez l’Homme.Les travaux présentés ici portent sur l’évolution des symptômes autistiques moteurs avec l’âge et des altérations striatales dans des groupes expérimentaux composés de souris âgées de 10 semaines, 20 semaines et 40 semaines, mâles et femelles, dans ces deux modèles murins transgéniques de TSA. Les résultats présentés ici montrent la présence de stéréotypies motrices aux différents âges, s’aggravant avec l’âge. L’enregistrement électrophysiologique des neurones de projection (MSN) du striatum dorsolatéral montre des dysfonctions dans la transmission GABAergique évoluant avec l’âge. Afin d’étudier les possibles causes de ces altérations fonctionnelles, la morphologie de ces neurones a été évaluée d’une part afin de déterminer l’impact du vieillissement sur celle-ci dans les deux modèles. D’autre part, l’étude des interneurones parvalbumine (PV), principale source de GABA sur les neurones de projection a été réalisée par électrophysiologie ex-vivo, incluant une approche optogénétique pour mesurer la communication PV-MSN. Enfin, une approche chimiogénétique a permis d’étudier la restauration d’un phénotype typique chez les souris TSA. Les travaux présentés ici permettent donc de caractériser les dysfonctions striatales dans les deux modèles utilisés, ainsi que d’établir une chronologie de leur apparition et de leur mise en place.

mots clés

• Autism spectrum disorders
• Shank3
• Cntnap2
• Aging
• Dorsolateral striatum
• Patch-Clamp
• Dendritic arborization

Titre traduit

Behavioral and striatal alterations with aging in two mouse models of autism spectrum disorders

Résumé

Autism spectrum disorders are neurodevelopmental disorders affecting one person in 160 around the world. They are characterized by communication and social impairments, associated with a restricted pattern of interests and behaviors. Alterations in GABA levels have been highlighted in patients with autism spectrum disorders (ASD), but mechanisms underlying these alterations remain unclear. One of the key structure in ASD physiopathology is the striatum, as it is involved in motor, associative and cognitive functions, all three altered in ASD. In this thesis work, two transgenic mouse models of ASD have been used (Shank3∆C/∆C and Cntnap2-/-) as they display a strong face validity. Indeed, both mutations are found in syndromic and non-syndromic ASD patients. This PhD thesis are about the evolution of ASD motor symptoms with aging as well as the evolution of related striatal alterations, in three experimental groups: 10weeks, 20weeks, 40weeks, with both males and females. Results exposed here show the presence of motor stereotypies at different stages, worsening with aging. Patch-clamp recordings of DLS MSNs show dysfunctions in GABAergic transmission, evolving with aging. To go further, we examined the neuronal morphology as well as the functionality of PV interneurons, which are the main source of GABA onto the MSNs, with an optogenetic approach. Finally, a chemogenetic approach allowed us to study the phenotypic restoration in ASD mice models. The work presented here allow to characterize striatal dysfunctions in our models, and to establish a timeline for their evolution.