Implication du couple CD83 membranaire / CD83 soluble dans le pemphigus auto-immun

Involvement of membrane CD83 / soluble CD83 in autoimmune pemphigus

• Auteur / Autrice : Gérôme Bohelay
• Direction : Philippe Musette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 08/11/2022
• Etablissement(s) : Paris 13
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Caux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Caux, Jean-David Bouaziz, Nicolas Fazilleau, Manuelle Viguier, Hugo Mouquet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-David Bouaziz, Nicolas Fazilleau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies autoimmunes

Autoanticorps

Immunoglobulines

Dermatoses bulleuses

Lymphocytes B

Mots clés libres

Pemphigus

Anticorps

CD83

Pemphigus

Antibodies

CD83

Résumé

Le pemphigus est un groupe hétérogène de maladies bulleuses auto-immunes intra-épithéliales où les lymphocytes B produisent des auto-anticorps pathogènes directement responsables des lésions bulleuses et érosives, cutanées et muqueuses. Les thérapeutiques ciblées déplétant les lymphocytes B (LB) telles que les anticorps monoclonaux anti-CD20 (RTX) ont permis d’améliorer grandement le pronostic des patients. Cependant, certains sont résistants à ces traitements ou rechutent à distance justifiant l’intérêt de rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’améliorer l’arsenal thérapeutique du pemphigus. Les résultats de ce travail suggèrent l’implication de CD83 dans l’activité du pemphigus. CD83 est une protéine de la superfamille des immunoglobulines existant sous une forme membranaire, exprimée par un large panel de cellules immunitaires activées, et sous un forme soluble. CD83 joue un rôle particulièrement important dans l’orchestration des réponses immunitaires et dans la régulation de l’auto-immunité. CD83 est notamment impliqué dans la maturation des LB. Nos travaux mettent en évidence que les LB de patients ayant un pemphigus actif ont une transcription plus importante du gène de CD83 en comparaison aux donneurs sains, notamment les LB Dsg3+-spécifiques lors de l’étude par single-cell RNA sequencing. Cette augmentation de transcription est associée à une augmentation de l’expression de CD83 à la membrane des LB et à une baisse du taux de CD83 soluble sérique, qui est corrélé négativement au taux d’anticorps anti-Dsg3, chez les patients ayant un pemphigus actif en comparaison aux donneurs sains et aux patients en rémission. Les LB présents au sein de structures ectopiques lymphocytaires des tissus lésés de pemphigus expriment CD83. En culture de PBMC de pemphigus actif allostimulées ou non stimulées, le traitement par anticorps anti-CD83 est responsable d’une surexpression de CD86 par les LB, d’une augmentation de la production de IgG, d’une plus grande quantité d’anticorps anti-Dsg3, associé à une baisse du CD83 soluble. L’ensemble de ces résultats suggère ainsi un potentiel intérêt thérapeutique à cibler CD83 dans le pemphigus. Alors que de tels traitements sont déjà en développement dans les hémopathies, le rejet de greffe ou des maladies inflammatoires chroniques, un traitement déplétant les LB CD83+ ou administrant du CD83 soluble pourrait permettre d’améliorer la régulation de l’auto-immunité dans le pemphigu.

Pemphigus is a heterogeneous group of autoimmune intraepithelial bullous diseases in which B cells produce pathogenic autoantibodies that are directly responsible for bullous and erosive skin and mucosal lesions. Targeted therapies that deplete B lymphocytes (LB) such as anti-CD20 monoclonal antibodies (RTX) have greatly improved the prognosis of patients. However, some patients are resistant to these treatments or relapse at a distance, justifying the interest in searching for new therapeutic targets to improve the therapeutic arsenal of pemphigus. The results of this work suggest the involvement of CD83 in the activity of pemphigus. CD83 is a protein of the immunoglobulin superfamily that exists in a membrane form, expressed by a wide range of activated immune cells, and in a soluble form. CD83 plays a particularly important role in the orchestration of immune responses and in the regulation of autoimmunity. In particular, CD83 participates in the maturation of B-cells. Our work shows that LBs from patients with active pemphigus have a higher transcription of the CD83 gene compared to healthy donors, especially Dsg3+-specific B-cells when studied by single-cell RNA sequencing. This increase in transcription is associated with an increase in membrane CD83 expression in LB and a decrease in serum soluble CD83 levels, which correlate negatively with anti-Dsg3 antibody levels, in patients with active pemphigus compared to healthy donors and patients in remission. LB within lymphocytic ectopic structures of inflamed pemphigus tissue express CD83. In cultured allostimulated or unstimulated active pemphigus PBMCs, treatment with anti-CD83 antibodies resulted in overexpression of CD86 by B-cells, increased IgG production, increased anti-Dsg3 antibodies, and decreased soluble CD83. Together, these results suggest a potential therapeutic interest in targeting CD83 in pemphigus. While such treatments are already in development for hemopathies, graft rejection or chronic inflammatory diseases, a treatment that depletes CD83+ B-cells or administers soluble CD83 might improve the regulation of autoimmunity in pemphigus.