L'intersection du métabolisme et du développement des cellules de la crête neurale

The Intersection of Metabolism and Neural Crest Cell Development

• Auteur / Autrice : Nioosha Nekooie Marnany
• Direction : Sylvie Dufour
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 07/10/2022
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale - Institut Mondor de Recherche Biomédicale / IMRB
• Jury : Président / Présidente : Roberta Foresti
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Dufour, Roberta Foresti, Julien Courchet, Chantal Thibert, Jean-Loup Duband, Sophie Creuzet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julien Courchet, Chantal Thibert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytologie du développement

métabolisme

Crête neurale

Mots clés libres

Cellules de la crête neurale

Pluripotence

Délaminage

Métabolisme

Glutaminase

Transition épithélio-Mésenchymateuse

Neural crest cells

Pluripotency

Delamination

Metabolism

Glutaminase

Emt

Résumé

Le métabolisme en tant que clé de voûte du destin des cellules souches fournit non seulement des demandes d'énergie et de molécules précurseurs, mais joue également un rôle dans le remodelage de la chromatine. Dans les embryons de vertébrés, les cellules de la crête neurale (NC) constituent une population remarquable de progéniteurs embryonnaires qui, lors de la délamination du tube neural dorsal, d'une migration et d'une différenciation étendues, donnent lieu à des dérivés neuraux/neuronaux et mésenchymateux. Le potentiel de différenciation des cellules NC nécessite un remodelage épigénétique et des signaux environnementaux. En conséquence, l'intersection du métabolisme et de la lasticité NC fournira des informations essentielles sur la régulation de l'identité et du développement des cellules NC. Ainsi, j'avais l'intention de comprendre le rôle du métabolisme dans l'aspect développemental d'une sous-population de cellules NC, le tronc NC. La première partie de mon étude a abouti à une vision générale des impacts métaboliques sur toutes les étapes de développement de la CN. J'ai mis en évidence que l'oxydation du glucose est un profil métabolique essentiel régissant la délamination, l'adhésion, la migration, la prolifération, le maintien de la tige et la différenciation généralisée des NC. Compte tenu de l'incidence de la transition G1 / S sur l'EMT dans les cellules NC du tronc, l'inhibition de la voie des pentoses phosphates (PPP) n'a pas pu influencer la délamination NC, suggérant une adaptation métabolique pour maintenir les étapes de développement et la survie. Par conséquent, dans l'étape suivante, j'ai cherché à apprécier comment les voies métaboliques s'intègrent dans la délamination NC. Le recâblage de la voie dela glycolyse sous inhibition du PPP au stade de délaminage a fourni un support pour les voies métaboliques multiples recrutées par les progéniteurs NC en réponse au stress métabolique. Mon étude a également élucidé la reprogrammation métabolique du PPP à l'oxydation du glucose dans les cellules NC du tronc, alignée sur la délamination NC à la transition migratoire. De plus, outre le glucose, la glutamine joue un rôle de premier plan dans l'acquisition pluripotente et la délamination des progéniteurs NC qui déclenchent la localisation nucléaire de la glutaminase (GLS) lors de l'étape de délaminage. Par conséquent, la localisation nucléaire du GLS lors de la délamination des cellules NC pré-igratoiressuggère la fonction de régulation du gène pour le GLS. Dans l'ensemble, mes résultats ont indiqué l'intersection du métabolisme et de la reprogrammation NC de l'étape pluripotente à l'engagement NC, définis respectivement par le PPP promu et la localisation nucléaire de GLS au phénotype OXPHOS à base de glucose avec localisation GLS cytoplasmique. De plus, l'interaction possible entre le GLS et la B-caténine a favorisé le nouveau concept sur la contribution du GLS à la signalisation Wnt, prometteuse pour comprendre l'étiologie de nombreuses neurocristopathies.

Metabolism as a keystone of stem cells' fate not only supplies demands for energy and precursor molecules but also has roles in chromatin remodeling. In vertebrate embryos, neural crest (NC) cells constitute a remarkable population of embryonic progenitors, which upon delamination from dorsal neural tube, extensive migration and differentiation give rise to both neural/neuronal and mesenchymal derivatives. The developmental potential of NC cells necessitates epigenetic remodeling and environmental cues. Accordingly, the intersection of metabolism and NC plasticity will provide critical insights into the regulation of NC cell identity and development. Thus, I intended to figure out the metabolism role in the developmental aspect of one sub-population of NC cells, trunk type. The first part of my study resulted in a general view of the metabolic impacts on all developmental NC steps. I evidenced that glucose oxidation is a pivotalmetabolic profile governing NC delamination, adhesion, migration, proliferation, maintenance of stemness, and widespread differentiation. Given the incidence of G1/S transition upon EMT in trunk NC cells, the inhibition of pentose phosphate pathway (PPP) was unable to influence the NC delamination, suggesting a metabolic adaptation to maintain developmental steps and survival. Hence, In the next step, I sought to appreciate how metabolic pathways integrate into the NC delamination. The rewiring of glycolysis pathway under PPP suppression in delaminating stage provided support for multi metabolic pathways recruited by NC progenitors in response to the metabolic stress. My study also elucidated the metabolic reprograming from PPP to glucose oxidation in trunk NC cells, aligned with delaminating to migratory transition of these cells. Additionally, besides glucose, glutamine had a prominent role in pluripotent acquisition anddelamination of NC progenitors that triggers the nuclear localization of glutaminase (GLS) upon EMT step. Therefore, the nuclear GLS localization of pre-migratory NC cells in delaminating stage suggests the gene regulatory function for GLS. Altogether, my results indicated the intersection of metabolism and NC reprograming from pluripotent step to the NC commitment, defined respectively by promoted PPP and nuclear localization of GLS to glucose-based OXPHOSphenotype with cytoplasmic GLS localization. Moreover, the possible interaction between GLS and B-catenin fostered the new concept about the contribution of GLS to Wnt signaling, holding promise for understanding the etiology of many neurocristopathies.