Marquages isotopiques d'antibiotiques : méthodologies d'hémisynthèses pour suivi thérapeutique médicamenteux

Isotope labelling of antibiotics : semisynthesis methodologies for therapeutic drug monitoring

• Auteur / Autrice : Mélanie Cimorelli
• Direction : Arnaud Tatibouët
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 10/10/2022
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Yves Blériot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Blériot, Stéphanie Norsikian, Patrick Pale, Sabine Berteina-Raboin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphanie Norsikian, Patrick Pale

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse par dilution isotopique

Médicaments -- Efficacité

synthèse chimique

Antibiotiques

Tobramycine

Chimie organique

Mots clés libres

Antibiotique

Hémisynthèse

Tobramycine

Isotope

Dosage

Antibiotic

Semisynthesis

Tobramycin

Isotope

Dosage

Résumé

Selon plusieurs communiqués de l'OMS, la résistance aux antibiotiques constitue aujourd'hui l'une des plus graves menaces pesant sur la santé mondiale et la sécurité alimentaire. S'il est crucial d'accroitre la recherche et le développement de nouveaux antibiotiques, cela ne résoudra pas ce problème de résistance. Pour combattre celle-ci il faut améliorer la prévention des infections, notamment par l'usage approprié des antibiotiques. L'une des solutions est la mise en place d'un suivi thérapeutique afin d'obtenir une posologie adaptée à chaque patient et non plus une posologie universelle. En effet, ce suivi thérapeutique permet de réguler la concentration d'un antibiotique spécifique à des intervalles de temps et ainsi maintenir une quantité constante et efficace pour chaque patient.Afin de déterminer la concentration d'antibiotique chez le patient le dosage par dilution isotopique a été retenu. Pour développer cette méthode des standards marqués avec des isotopes stables doivent être synthétisés. Dans ce projet une famille d'antibiotique, les aminoglycosides ont été ciblés dont notamment la tobramycine et l'amikacine. Une approche par hémisynthèse a été étudiée et développée, ce qui a permis la synthèse de la tobramycine marquée.

According to several WHO news releases, antibiotic resistance is one of the most serious threats to global health and food security today. While increased research and development of new antibiotics are crucial, they will not solve the resistance problem. To combat resistance, infection prevention must be improved, including the appropriate use of antibiotics. One of the solutions is the implementation of a therapeutic follow-up in order to determine and adapt the appropriate dose to each patient and no longer a universal dosage. Indeed, therapeutic monitoring makes it possible to regulate the concentration of a specific antibiotic at regular intervals of time and thus maintain a constant and effective quantity for the patient.In order to determine the concentration of an antibiotic in a patient, the isotope dilution method was chosen. To develop this method, standards labelled with stable isotopes have to be synthesized. In this project, a family of antibiotics, the aminoglycosides, were targeted, including tobramycin and amikacin. A semisynthetic approach was studied and developed, which allowed the synthesis of labelled tobramycin.