Génomique des bactéries multirésistantes aux antibiotiques en Normandie : investigations épidémiques, études populationnelles, mécanismes de résistance aux antibiotiques

Genomics of multi-resistant bacteria in Normandy : epidemic investigations, population studies, mechanisms of antibiotic resistance

• Auteur / Autrice : François Gravey
• Direction : Simon Le Hello, Olivier Join-Lambert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dynamique microbienne associée aux infections urinaires et respiratoires (Rouen ; 2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Cattoir
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Armand-Lefèvre, Axel Cloeckaert, Martine Pestel-Caron, Sylvain Brisse, Sylvie Dargère
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Armand-Lefèvre, Axel Cloeckaert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Entérobactéries

Résistance aux antibiotiques

Épidémies

Génétique bactérienne

Génomique

Mots clés libres

Génomique bactérienne

Bacterial genomic

Outbreaks

Antimicrobial resistance

Enterobacterales

Résumé

La résistance aux antibiotiques est un problème majeur de santé publique responsable du décès de plus d’un million de personnes par an à travers le monde. Ce travail de thèse avait pour but de développer un système de surveillance de la circulation des entérobactérales multi-résistantes basé sur une caractérisation phénotypique et génomique. Différentes épidémies ont été investiguées pour lesquelles l’apport des analyses de génomiques comparatives s’est révélé crucial. Il a été démontré le rôle de l’opéron ramAR dans l’adaptation au long cours d’une souche d’Enterobacter hormaechei. Cet opéron été très fréquemment muté au sein des souches d’enterobactérales productrices de BLSE (E-BLSE) soumises à une forte pression de sélection. Enfin, les dynamiques de circulation et de transmission des E-BLSE étaient propres à l’espèce considérée mais aussi liées à la nature du service clinique. Escherichia coli avait une origine communautaire et était rarement responsable d’épidémies. A l’inverse, plus de 80% des souches de Klebsiella pneumoniae et de Enterobacter cloacae complexe étaient d’origine nosocomiales et très fréquemment associées à des phénomènes de transmissions croisées. La pandémie de covid-19 a profondément modifié la circulation et les populations de K. pneumoniae, tandis que les mêmes clones endémiques de Ecc persistaient toujours à l’hôpital. Le séquençage du génome complet a acquis une place centrale dans la surveillance de la circulation des entérobactérales multi-résistantes à l’échelle du CHU de Caen et de la région Normandie. Associées aux approches phénotypiques, ces données permettent de mieux comprendre l’adaptation bactérienne au long cours.

Antibiotic resistance is a major public health burden responsible for the death of over one million people per year worldwide. The aim of this thesis was to develop a surveillance system for the circulation of multidrug-resistant enterobacterales based on phenotypic and genomic characterization. Different epidemics were investigated for which the contribution of comparative genomic analyses was crucial. The role of the ramAR operon in the long-term adaptation of an Enterobacter hormaechei strain was demonstrated. This operon was very frequently mutated among ESBL-producing enterobacterales (ESBL-E) subject to strong selection pressure. Finally, the dynamics of ESBL-E circulation and transmission were specific to the species but also related to the nature of the clinical department. Escherichia coli had a community origin and were rarely responsible for outbreaks. In contrast, more than 80% of Klebsiella pneumoniae and Enterobacter cloacae complex strains had a nosocomial origin and were frequently associated with cross-transmission. The covid-19 pandemic profoundly altered the circulation and populations of K. pneumoniae, while the same endemic clones of Ecc still persisted in hospitals. Whole genome sequencing has acquired a central place in the surveillance of the circulation of multidrug-resistant enterobacterales in the Teaching Hospital of Caen and in Normandy. Combined with phenotypic approaches, these data provide a better understanding of long-term bacterial adaptation.