Lutte contre l’antibiorésistance : conception, synthèse, évaluations biologiques et études de l’impact environnemental de nouveaux agents antibactériens et adjuvants d’antibiotiques potentiels

Antibiotic resistance control : design, synthesis, biological evaluations and environmental impact studies of potential new antibacterial agents and antibiotic adjuvants

• Auteur / Autrice : Valentin Duvauchelle
• Direction : Zohra Benfodda
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie médicinale
• Date : Soutenance le 12/07/2022
• Etablissement(s) : Nîmes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Risques et Société
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CHROME (Nîmes) - Détection, évaluation, gestion des risques CHROniques et éMErgents (CHROME) / Université de Nîmes
• Jury : Président / Présidente : Véronique Michelet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Zohra Benfodda, Muriel Amatore, Marc Rolland, Patrick Meffre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Magali Szlosek Pinaud, Marcel Hibert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Histidine kinases

Adjuvants pharmaceutiques

Résistance aux antibiotiques

Mots clés libres

TCS bactériens

Histidine Kinase

Antibactériens

Synergie

Adjuvants d’antibiotiques

Bacterial TCS

Histidine Kinase

Antibiotic

Synergy

Antibiotic adjuvants

Résumé

L’émergence et la propagation inquiétante de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques constituent l’un des enjeux majeurs du XXIe siècle. L’utilisation inappropriée des antibiotiques, couplée aux mauvaises pratiques associées, accélère inexorablement le processus. Alors que l’urgence autour du développement d’antibiotiques avec de nouveaux mécanismes d’action ou de la proposition de nouvelles stratégies efficaces dans la lutte antimicrobienne se fait de plus en plus forte, il est primordial de répondre à cette attente.La première réponse est le développement de nouvelles molécules antibiotiques, afin de lutter efficacement contre les infections bactériennes, indépendamment de la résistance de la souche ciblée. Pour cela, une famille de 43 molécules dérivées de 1,4-naphtoquinones a été synthétisée, au sein de laquelle les meilleures molécules ont montré des valeurs de CMI sur des souches cliniques sensibles et résistantes de Staphylococcus aureus inférieures à 2 µg/mL.La seconde proposition de notre laboratoire consiste en la conception et la synthèse de nouveaux inhibiteurs d’histidine kinase à caractère d’adjuvants d’antibiotiques. Pour cela, deux séries de composés ont été envisagées, à savoir celle des 2-aminothiophènes et celle des dérivées d’angucyclines et d’angucyclinones.Parmi les sept différents 2-aminothiophènes imaginés en tant qu’inhibiteurs orthostériques d’histidine kinase de systèmes à deux composants bactériens, trois ont montré de bonnes activités synergiques sans détenir d’activité antibactérienne intrinsèque sur une souche clinique de SARM. Un composé a montré une activité inhibitrice intéressante sur histidine kinase, et les évaluations des autres dérivés sur histidine kinase sont en cours par nos collaborateurs.Les travaux sur la synthèse des 2-aminothiophènes ont permis de mettre en évidence une réactivité originale qui a conduit à la synthèse de 12 dérivés par une réaction de trifluorométhyl hydroxyalkylation à partir du 5-phénylthiophèn-2-amine et des trifluorométhyl cétones correspondantes.Par ailleurs, 19 dérivés d’angucyclines et d’angucyclinones ont été conçus en tant qu’inhibiteurs allostériques d’histidine kinase de systèmes à deux composants bactériens. Parmi ces différents dérivés, un composé a montré un fort potentiel en tant qu’agent antibactérien et trois en tant qu’adjuvants d’antibiotiques en présence de cloxacilline et de vancomycine sur une souche de SARM. Les évaluations en tant qu’inhibiteurs d’histidine kinase sont en cours de réalisation par nos collaborateurs.

The emergence and alarming spread of antibiotic-resistant bacterial strains is one of the major challenges of the 21st century. Inappropriate use, coupled with bad practices related to the use of antibiotics, has inexorably accelerated the process. As the need for developing antibiotics with new mechanisms or coming up with novel and effective ways to control antimicrobial resistance grows, it is important to meet this demand.The first response is the development of new molecules with antibacterial properties, in order to fight effectively against bacterial infections, independently of the resistance of the targeted strain. For this purpose, a family of 43 molecules derived from 1,4-naphthoquinones has been proposed, with MICs on sensitive and resistant clinical strains of Staphylococcus aureus lower than 2 µg/mL.The second proposal of our laboratory consists in the design and synthesis of new histidine kinase inhibitors as antibiotic adjuvants. For this purpose, two series of compounds have been considered, namely 2-aminothiophenes and angucycline and angucyclinone derivatives.Among the seven different 2-aminothiophenes envisioned as orthosteric histidine kinase inhibitors of bacterial two-component systems, three showed good synergistic activities without holding intrinsic antibacterial activity on a clinical strain of MRSA. One compound showed interesting activity on histidine kinase, and evaluations of the other derivatives are underway by our collaborators.The work on the synthesis of 2-aminothiophenes has allowed to highlight an original reactivity which led to the synthesis of 12 derivatives using a trifluoromethyl hydroxyalkylation reaction from 5-phenylthiophen-2-amine and the corresponding trifluoromethyl ketones.Furthermore, 19 derivatives of angucyclines and angucyclinones were designed as allosteric histidine kinase inhibitors of bacterial two-component systems. Among these various derivatives, one compound showed strong potential as an antibacterial and three as antibiotic adjuvants in the presence of cloxacillin and vancomycin on a strain of MRSA. Evaluations as histidine kinase inhibitors by our collaborators is ongoing.