Nouvelles générations de nanoparticules métalliques permettant d’amplifier la réponse à la radiothérapie des cancers radiorésistants et invasifs

par Delphine Brichart-Vernos

Thèse de doctorat en Radiobiologie

Sous la direction de Claire Rodriguez-Lafrasse et de Olivier Tillement.

Soutenue le 06-07-2022

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Institut de Physique des 2 Infinis de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Luc Perfettini.

Le jury était composé de Claire Rodriguez-Lafrasse, Olivier Tillement, Muriel Barberi-Heyob, Jean-Pierre Pouget, Jacques Balosso, Sandrine Lacombe, Charlotte Rivière.

Les rapporteurs étaient Muriel Barberi-Heyob, Jean-Pierre Pouget.

mots clés

• Nanoparticules
• Radiothérapie
• Cuivre
• Métastases
• Radiorésistance -- Lutte contre
• Cancer -- Radiothérapie -- Innovation
• Nanoparticules -- Emploi en thérapeutique -- Essais
• Cuivre -- Emploi en thérapeutique -- Essais

Résumé

L’utilisation de nanoparticules contenant un métal à numéro atomique élevé est une approche prometteuse pour amplifier les effets de la radiothérapie, un traitement aujourd’hui utilisé chez plus de 50 % des patients atteints d’un cancer. Parmi elles, les AGuIX®, nanoparticules aux propriétés théranostiques, font aujourd’hui l’objet de multiples essais cliniques. Ce travail de thèse s’inscrit dans le cadre du développement d’une seconde génération des nanoparticules AGuIX® afin d’en augmenter l’efficacité et de cibler la formation de métastases. Dans une première partie de ce travail, les atomes de gadolinium (Z = 64) des AGuIX® ont été remplacés par des atomes d’yttrium (Z = 39) ou de bismuth (Z = 83) afin de mesurer l’impact du numéro atomique sur la radiosensibilisation. Malgré un défaut de reproductibilité de la synthèse chimique, un effet radiosensibilisant supérieur a été quantifié in vitro avec les nanoparticules contenant du bismuth. La seconde partie de ce travail était dédiée à l’évaluation des nanoparticules CuPRiX, contenant à la fois du gadolinium et chélates libres. Elles permettent la chélation in-situ du cuivre, un oligo-élément impliqué dans les mécanismes de croissance et de migration cellulaire tumorale. Dans un premier temps, les travaux menés in vitro sur trois modèles cellulaires de cancers ORL, du sein, et du poumon ont montré que CuPRiX était capable de ralentir la migration l’invasion cellulaire, d’inhiber l’activité de l’enzyme cuivre-dépendante Lysyl Oxidase (LOX) impliquée dans ces processus, et de radiosensibiliser les cellules. Dans un second temps, l’efficacité de CuPRiX a été validé in vivo dans un modèle murin de cancer du sein métastatique. Cette étude a montré une forte réduction de la croissance tumorale et du nombre de métastases grâce à la chélation du cuivre, tout en conservant un bon effet radiosensibilisant. Cette nouvelle génération de nanoparticules combinant radiosensibilisation et chélation du cuivre apparait comme une stratégie prometteuse dans le traitement des cancers radiorésistants et métastatiques.

mots clés

• Nanoparticles
• Radiotherapy
• Copper
• Metastasis

Titre traduit

New generations of metallic nanoparticles to enhance the response to radiotherapy of radioresistant and invasive cancers

Résumé

The use of nanoparticles containing a metal with a high atomic number is a promising approach to amplify the effects of radiotherapy, a treatment currently used in over 50% of cancer patients. Among them, AGuIX®, a nanoparticle with theranostic properties, is currently evaluated in multiple clinical trials. This thesis work is part of the development of a second generation of AGuIX® nanoparticles to increase their efficiency and to target metastasis formation. In a first part of this work, the gadolinium atoms (Z = 64) of AGuIX® were replaced by yttrium (Z = 39) or bismuth (Z = 83) atoms to measure the impact of the atomic number on radiosensitization. Despite a lack of reproducibility of the chemical synthesis, a superior radiosensitizing effect is observed in vitro with the nanoparticles containing bismuth. The second part of this work was dedicated to the evaluation of CuPRiX nanoparticles, containing both gadolinium and free chelates. They allow the in-situ chelation of copper, a trace element involved in the growth and migration mechanisms of tumor cells. Firstly, in vitro studies on three cell models of oral, breast and lung cancers showed that CuPRiX was able to slow down cell migration and invasion, inhibit the activity of the copper-dependent enzyme Lysyl Oxidase (LOX) involved in these processes, and radiosensitize tumor cells. Secondly, the efficacy of CuPRiX was validated in vivo in a mouse model of metastatic breast cancer. This study showed a strong reduction in tumor growth and the number of metastases thanks to copper chelation, while maintaining a good radiosensitizing effect. This new generation of nanoparticles combining radiosensitization and copper chelation appears to be a promising strategy in the treatment of radioresistant and metastatic cancers.