Contributions à l'étude de la stabilité dans des modèles de populations de cellules

par Kyriaki Dariva

Thèse de doctorat en Mathématiques

Sous la direction de Thomas Lepoutre.

Soutenue le 17-06-2022

à Lyon , dans le cadre de École doctorale en Informatique et Mathématiques de Lyon , en partenariat avec Institut Camille Jordan (Rhône ; 2005-....) (laboratoire) et de Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Magali Ribot.

Le jury était composé de Thomas Lepoutre, Bedr'Eddine Ainseba, Raluca Eftimie, Laurent Pujo-Menjouet.

Les rapporteurs étaient Bedr'Eddine Ainseba, Raluca Eftimie.

mots clés

• LMC
• Bifurcation de Hopf
• Retard
• EDP
• Stabilité
• Hématopoïèse
• LLC
• Leucémie myéloïde chronique -- Modèles mathématiques
• Leucémie lymphoïde chronique -- Modèles mathématiques
• Hématopoïèse
• Modèles mathématiques -- Stabilité

Résumé

L'objectif de cette thèse est d'étudier avec des modèles mathématiques structurés la leucémie myéloïde chronique (LMC), la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et l'hématopoïèse. L'hématopoïèse est le processus de production des cellules sanguines qui peut être associée à des maladies hématologiques comme la leucémie. La LMC touche les cellules myéloïdes matures et la LLC les lymphoïdes matures. Dans un premier temps nous modélisons la LMC avec un système d'EDP qui généralise le modèle EDO d'interaction entre leucémie et système immunitaire introduit par Besse et al. en 2018. Nous étudions l'impact de la distribution des cellules leucémiques différentiées sur la stabilité des équilibres. Nous montrons qu'il y a des distributions qui peuvent déstabiliser l'équilibre de rémission, un point qui était toujours stable avec l'EDO. L'étude de la stabilité se ramène à l'étude du signe de la partie réelle des racines d'une équation du type: P(\lambda)+Q(\lambda)E(exp(-\lambda x))=0, ou P,Q sont des polynômes de degré 3 et 1 respectivement et E est la moyenne par rapport à une distribution p. Nous caractérisons complètement la stabilité quand p est un Dirac. Puis nous montrons que le Dirac n'est pas optimal au sens où il y a des distributions instables dont la moyenne \tau est plus petite que la moyenne du stable Dirac en \tau. Ensuite nous proposons et nous analysons quatre modèles d'EDP pour la LLC. L'objectif est de choisir le modèle le plus pertinent pour décrire sa dynamique sous traitement. Nous concluons qu'un modèle de compétition serait le meilleur choix pour expliquer certains phénomènes cliniques mais en même temps un modèle continue n'apporte pas plus d'information qu'un modèle discret d'EDO. Par conséquent, les EDO sont préférables par rapport aux EDP pour la LLC. Dans le dernier chapitre nous modélisons l'hématopoïèse avec un modèle à retard. L'intérêt est que les points d'équilibre, donc leur stabilité aussi, dépendent du retard \tau. Plus précisément, la stabilité est caractérisée par le signe de la partie réelle des racines de l'équation : P(\lambda, \tau)+Q(\lambda,\tau)exp(-\lambda \tau)=0 ou P,Q sont des polynômes de degré 2 et 1 qui dépendent du retard. Un point d'équilibre perd sa stabilité quand l'équation a des racines purement imaginaires i \omega avec \omega non nul. Un critère standard pour une bifurcation de Hopf et l’apparition des solutions périodiques est l'existence des solutions (conjuguées) purement imaginaires qui traversent l'axe imaginaire (sans que \omega soit nul) quand un paramètre du modèle bouge. Les oscillations des solutions du système de départ sont liées à des maladies hématologiques. Nous avons trouvé un critère qui permet de caractériser la stabilité de tout point d'équilibre étant donné les paramètres du modèle

mots clés

• CML
• Hopf Bifurcation
• Delay
• PDE
• Stability
• Hematopoiesis
• CLL

Titre traduit

Contributions to the stability analysis of cell population models

Résumé

The objective of this PhD is the study of Chronic Myeloid leukemia (CML), Chronic Lymphoid Leukemia (CLL) and hematopoiesis with structured mathematical models. The hematopoiesis is the process of blood cell production that can be associated to hematological diseases such as leukemia. Firstly, we model CML with a system of PDE that generalizes the ODE model of interaction between leukemia and immune system introduced by Besse et al. in 2018. We study the impact of the distribution of leukemic differentiated cells on the stability of the steady states. We show that there are distributions that can destabilize the remission equilibrium which was constantly stable for the ODE. The stability analysis reduces to the study of the sign of the real part of the roots of an equation of the form P(\lambda)+Q(\lambda)E(exp(-\lambda x))=0 with P and Q polynomials of degree 3 and 1 respectively and E the mean value with respect to a distribution p. We completely characterize stability for p a Dirac. Then we show that the Dirac is not optimal in the sense that there are unstable distributions whose mean \tau is smaller than the mean of the stable Dirac in \tau. Secondly, we propose and analyze four PDE models for CLL. The objective is to choose the most pertinent one to describe the dynamics under treatment. We conclude that a model of competition could better explain certain clinical phenomena but at the same time a continuous model does not give more information than a discreet model of ODE. Consequently, the ODE are preferable than PDE for CLL. Lastly, we model the hematopoiesis with a delay differential system. The interest is that its equilibrium points, hence their stability, depend on the delay \tau. More precisely, stability is characterized by the sign of the real part of the roots of the equation P(\lambda, \tau)+Q(\lambda,\tau)exp(-\lambda \tau)=0 where P,Q are polynomials of degree 2 and 1 respectively that depend on the delay. An equilibrium loses stability when this equation has purely imaginary solutions i\omega with a nonzero \omega. A standard criterion for a Hopf bifurcation and existence of periodic solutions, is that a pair of purely imaginary (conjugate) roots cross the imaginary axis (with \omega nonzero) as a parameter varies. Oscillations of the solutions of the initial system are related to hematological diseases. We found a criterion that permits to characterize the stability of any point given the parameters of the model