Conception, optimisation et caractérisation de photosensibilisateurs à absorption à deux et multi-photons pour leur application potentielle en thérapie photodynamique

Design,optimisation, and characterisation of two- and multi-photon absorption photosensitizers for their prospective use in photodynamic therapy

• Auteur / Autrice : Emma Robbins
• Direction : Stéphanie Leroy-Lhez, Katarzyna Matczyszyn, Nicolas Villandier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 19/12/2022
• Etablissement(s) : Limoges en cotutelle avec Politechnika Wrocławska
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des Agroressources, Biomolécules et Chimie pour l'Innovation en Santé (Limoges ; 2018-) - Politechnika Wrocławska
• Jury : Président / Présidente : Fabienne Dumoulin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Leroy-Lhez, Katarzyna Matczyszyn, Nicolas Villandier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Janusz Drabowski, Christine Paul-Roth

Mots clés

Mots clés contrôlés

Photosensibilisants

Photochimiothérapie

Mots clés libres

Absorption à deux photons

Section efficace d'absorption à deux photons

Thérapie photodynamique

Balayage Z

Émission induite par laser femtoseconde

Synthèse organique

Foscan®

Photosensibilisant

Lignine acétylée

Nanoparticules

Naphthiporphyrine

Macrocycle expansé

Two-photon absorption

Two-photon absorption cross-section

Photodynamic therapy

Z-scan

Femtosecond laser-induced emission

Organic synthesis

Foscan®

Photosensitizer

Acetylated lignin

Nanoparticles

Naphthiporphyrin

Expanded macrocycle

Résumé

De nombreuses études ont été menées sur la thérapie photodynamique. La thérapie photodynamique est un outil utilisé pour traiter de manière non invasive les cancers de la tête, du cou et de la peau comme alternative à la chimiothérapie et aux traitements chirurgicaux plus invasifs. La thérapie photodynamique nécessite l'utilisation de lumière, d'un photosensibilisateur et d'oxygène moléculaire pour provoquer la mort des cellules cancéreuses. Afin d'optimiser davantage cette photothérapie remarquable, des études ont été menées en utilisant la thérapie photodynamique combinée d'absorption à deux photons. Le passage à l'absorption à deux photons offre plusieurs avantages par rapport à la thérapie photodynamique conventionnelle, tels que la réduction des photo-dommages thermiques de la zone traitée en raison de la faible énergie de la lumière proche infrarouge. La lumière proche infrarouge permet également une pénétration plus profonde améliorant la possibilité de traiter des tumeurs plus profondes par rapport à la thérapie photodynamique conventionnelle. Par conséquent, le but de cette thèse est de présenter plusieurs façons d'optimiser les photosensibilisateurs pour une application d'absorption à deux photons. Les travaux de cette thèse portent sur la conception, la synthèse, l'optimisation et la caractérisation pour améliorer les propriétés d'absorption à deux photons des photosensibilisateurs pour une utilisation prospective en thérapie photodynamique. La première partie couvre l'encapsulation d'un photosensibilisateur porphyrine à l'aide de lignine acétylée pour former des nanoparticules. Des mesures de fluorescence excitée à deux photons ont été utilisées pour déterminer les propriétés d'absorption à deux photons des nanoparticules dans la solution en vrac ainsi que dans une seule nanoparticule séparée. Les techniques supplémentaires utilisées sont la microscopie d'absorption à deux photons et la microscopie à force atomique. La deuxième partie de ce travail porte sur l'optimisation du célèbre photosensibilisateur Foscan® de deuxième génération. Le calcul des valeurs de la section efficace d'absorption à deux photons a montré des améliorations par rapport à Foscan® et semble prometteur pour l'adaptation de Foscan® de la thérapie photodynamique conventionnelle à un photon à la thérapie à deux photons. La troisième partie couvre la conception et la synthèse organique d'un nouveau photosensibilisateur à base de porphyrine pour une application à deux photons. Suite à l'optimisation de plusieurs voies de synthèse et à la conception de nouvelles procédures, les molécules synthétisées sont toutes caractérisées par RMN 1H standard et spectrométrie de masse. Les valeurs calculées de la section efficace d'absorption à deux photons affichent également des améliorations modestes par rapport aux photosensibilisateurs bien connus. La dernière partie de cette thèse comprend l'expansion du macrocycle de la porphyrine. Ce travail particulier traite de l'expansion à l'aide de naphtalène et de la substitution pour inclure des éléments lourds (thiophène, sélénophène et tellurophène). Les propriétés d'absorption à deux photons des composés de cette section sont mesurées à l'aide de la technique de balayage Z et leurs valeurs de section efficace à deux photons sont calculées. Ces molécules présentent des valeurs raisonnables jusqu'à 1400 nm, des longueurs d'onde non mesurées auparavant pour ces types de composés. Les résultats de chaque section de cette thèse présentent des améliorations par rapport aux photosensibilisateurs déjà établis, prouvant l'utilité de ces changements de conception et offrent de nombreuses possibilités pour l'utilisation future de ces types de composés. Nous espérons que ce travail aidera à optimiser et à modifier les photosensibilisateurs pour les applications d'absorption à deux photons, en particulier la thérapie photodynamique.

Many studies have been conducted regarding photodynamic therapy. Photodynamic therapy is a tool used to non-invasively treat head, neck, and skin cancers as an alternative to more invasive chemotherapy and surgical treatments. Photodynamic therapy requires the use light, a photosensitizer, and molecular oxygen to bring forth cancer cell death. In order to further optimise this remarkable phototherapy, studies have been conducted using two-photon absorption combined photodynamic therapy. Shifting to two-photon absorption offers several advantages over conventional photodynamic therapy, such as reduced thermal photo-damage of the treated area by virtue of the lower energy of the near-infrared light. Near-infrared light also allows for deeper penetration improving the possibility of treating deeper lying tumours over conventional photodynamic therapy. Therefore, the aim of this dissertation is to present several ways in which photosensitizers can be optimised for two-photon absorption application. The work in this thesis covers the design, synthesis, optimisation, and characterisation for improving the two-photon absorption properties of photosensitizers for prospective use in photodynamic therapy. The first part covers encapsulation of a porphyrin photosensitizer using acetylated lignin to form nanoparticles. Two-photon excited fluorescence measurements were used to determine the two-photon absorption properties of the nanoparticles in both bulk solution as well as a single separated nanoparticle. Additional techniques used are two-photon absorption microscopy and atomic force microscopy. The second part of this work focuses on the optimisation of the well-known, second-generation, photosensitizer Foscan®. Foscan® is chemically altered and the two-photon absorption properties are determined using two-photon excited fluorescence and power dependence measurements. Calculation of the two-photon absorption cross-section values displayed improvements upon Foscan® and show promise for the adaptation of Foscan® from conventional, one-photon photodynamic therapy to two-photon. The third part covers the design and organic synthesis of a novel porphyrin-based photosensitizer for two-photon application. Following the optimisation of several synthetic routes and the design of novel procedures, the synthesised molecules are all characterised by standard 1H-NMR and mass spectrometry. The synthesised porphyrin cores are further characterised by UV-Visible absorption and their two-photon absorption properties measured using the Z-scan technique. The calculated two-photon absorption cross-section values also display modest improvements upon well-known photosensitizers. The final part of this thesis includes the expansion of the porphyrin macrocycle. This particular work discusses expansion using naphthalene and substitution to include heavy elements (thiophene, selenophene, and tellurophene). The two-photon absorption properties of the compounds in this section are measured using the Z-scan technique and their two-photon cross-section values calculated. These molecules demonstrate reasonable values up to 1400 nm, wavelengths not previously measured for these types of compounds. The results from each section of this thesis display improvements upon already established photosensitizers, proving the usefulness of these design changes and provide many possibilities for the future use of these types of compounds. We hope this work will aid in optimising and modifying photosensitizers for two-photon absorption applications, particularly photodynamic therapy.