Thèse soutenue

Déterminants métaboliques et génétiques des niveaux de lipoprotéine (a) et du risque cardiovasculaire associé
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Auteur / Autrice : Kévin Chemello
Direction : Gilles LambertMikaël Croyal
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé, Biochimie
Date : Soutenance le 09/12/2022
Etablissement(s) : La Réunion
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Diabète athérothrombose et thérapies Réunion Océan Indien (Saint-Denis, Réunion)
Jury : Président / Présidente : Marie-Paule Gonthier
Examinateurs / Examinatrices : Claire Étienne-Toquet
Rapporteurs / Rapporteuses : Marianne Abi Fadel, Mathilde Varret

Résumé

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La lipoprotéine (a) [Lp(a)] est une lipoprotéine très semblable aux lipoprotéines de basse densité (LDL). Elle contient une protéine caractéristique, l’apolipoprotéine (a) [apo(a)], de taille extrêmement variable car contenant entre un et quarante domaines kringle-IV2. Contrairement aux LDL, le métabolisme de la Lp(a) est mal connu. Nous avons établi dans des lymphocytes en culture primaire ainsi que dans un modèle de souris foie-humanisé que la modulation génétique et pharmacologique de l’expression du récepteur au LDL n’altère pas l’endocytose ni la captation hépatique de la Lp(a), démontrant ainsi que le récepteur au LDL n’est pas une voie physiologiquement significative d’épuration de la Lp(a) plasmatique. La taille de l’apo(a) est inversement corrélée avec les concentrations plasmatiques en Lp(a). Ces concentrations sont fortement gouvernées par l’hérédité. Malgré des avancées importantes ces dernières années, de nombreux déterminants génétiques des niveaux de Lp(a) restent à élucider. Nous avons découvert qu’un score de risque génétique reflétant la présence combinée de polymorphismes nucléotidiques au niveau du locus LPA [le gène codant pour l’apo(a)] permet de discriminer les individus présentant une Lp(a) élevés des individus sains, au sein d’une même famille. De plus, le score de risque génétique de maladie coronarienne établi sur l’ensemble du génome n’est plus valide dès que le seul locus LPA est omis de cette analyse. Les déterminants héréditaires de concentrations élevées en Lp(a) sous-tendent donc aussi le risque cardiovasculaire associé. Une personne sur cinq présente des niveaux de Lp(a) supérieurs à 50mg/dL (125nmol/L), seuil à partir duquel le risque de maladies cardiovasculaires, principalement infarctus du myocarde et sténose de la valve aortique, est significativement augmenté. La Lp(a) constitue vraisemblablement aussi un facteur de risque d’accident vasculaire cérébral (AVC), mais les études sont peu nombreuses voire parcellaires, particulièrement en prévention secondaire. J’ai montré dans une cohorte de patients ayant subi un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) et traités par atorvastatine, que des niveaux élevés en Lp(a) ainsi que des isoformes courtes d’apo(a) sont prédictifs de la survenue d’événements coronariens mais pas de récidive d’événements cérebrovasculaire. Ainsi, lorsque les niveaux de LDL sont à la cible thérapeutique, des niveaux élevés en Lp(a) aggravent le risque cardiovasculaire de patients en prévention secondaire d’AVC ou d’AIT. L’ensemble des résultats de mes travaux de thèse nous permet de mieux comprendre les processus physiologiques et génétiques gouvernant les concentrations plasmatiques en Lp(a) et montrent que cette lipoprotéine contribue significativement au risque cardiovasculaire résiduel.