Thèse soutenue

Sur l'apprentissage automatique de modèles mécanistes à partir de données temporelles avec application aux chronothérapies personnalisées
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Auteur / Autrice : Julien Martinelli
Direction : François FagesAnnabelle Ballesta
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Informatique
Date : Soutenance le 18/02/2022
Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'Institut polytechnique de Paris
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École polytechnique (Palaiseau, Essonne ; 1795-....)
Laboratoire : Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Unité de recherche (Saclay, Ile-de-France)
Jury : Président / Présidente : Marc Lefranc
Examinateurs / Examinatrices : François Fages, Annabelle Ballesta, Hervé Isambert, Paul-Henry Cournède, Anne-Laure Huber, Céline Rouveirol, Didier Gonze
Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Lefranc, Hervé Isambert

Résumé

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La modélisation mathématique des processus biologiques vise à fournir desreprésentations formelles de systèmes complexes afin d’en permettre des étudesqualitative et quantitative. Le besoin d’explicabilité suggère le recours à des mod-èles mécanistes qui décrivent explicitement les interactions moléculaires. Cepen-dant, l’utilisation de ces derniers est conditionnée à l’existence de connaissances apriori sur la structure du réseau de réactions sous-jacent. En outre, leur conceptiondemeure un art qui nécessite créativité et de multiples interactions avec les outilsd’analyse et de calibration aux données expérimentales. Cela écarte de nombreusesapplications imaginables en médecine de précision personnalisée, et appelle àdes développements méthodologiques pour l’automatisation de l’apprentissagede modèles adaptés aux données du patient. Cette thèse participe d’un effort deconception d’algorithmes d’apprentissage de modèles d’interactions dynamiquesà partir de données temporelles, avec le souci de l’explicabilité à un modélisateurhumain. Elle a pour champ d’application la chronothérapie personnalisée qui viseà administrer les médicaments aux horaires optimaux en fonction des rythmesbiologiques du patient sur 24h. Ainsi, trois grands thèmes sont abordés : modélisa-tion mécaniste, inférence de réseaux et personnalisation des traitements. Le premierchapitre décrit le développement du premier modèle mécaniste de l’horloge circadi-enne cellulaire complètement quantitatif, intégrant des données de transcriptome,proteome et localisation sub-cellulaire. Ce modèle a été connecté avec succès à unmodèle de la pharmacologie cellulaire d’un anticancéreux, l’irinotecan, afin d’enpersonnaliser l’horaire optimal d’administration. Le deuxième chapitre présenteun protocole original d’inférence des contrôles systémiques qu’exerce le corps en-tier sur les horloges des tissus périphériques. Cette approche permettra, à terme,d’intégrer des données individuelles issues d’objets connectés pour la personnali-sation des chronothérapies. Le troisième chapitre présente un algorithme générald’inférence de réactions avec cinétiques chimiques à partir de séries temporelles.