Utilisation des méthodes de criblage virtuel dans un contexte de santé humaine et environnementale : application aux récepteurs nucléaires et aux perturbateurs endocriniens

Use of virtual screening methods in a human and environmental health context : application to nuclear receptors and endocrine disrupting chemicals

• Auteur / Autrice : Asma Sellami
• Direction : Matthieu Montes, Nathalie Lagarde
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire. Bioinformatique
• Date : Soutenance le 05/10/2022
• Etablissement(s) : Paris, HESAM
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences des métiers de l'ingénieur
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Génomique, bioinformatique et chimie moléculaire (Paris) - GBCM - Génomique, bioinformatique et chimie moléculaire
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation de la thèse : Conservatoire national des arts et métiers (France ; 1794-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Matthieu Montes, Nathalie Lagarde, Esther Kellenberger, Sébastien Fiorucci, Karine Audouze, Gautier Moroy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Esther Kellenberger, Sébastien Fiorucci

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thèses et écrits académiques -- Catalogage

Glandes endocrines

Facteurs de risque

Perturbateurs endocriniens

Mots clés libres

Docking

Modèles de pharmacophores

In silico

Bioinformatique

Molécules thérapeutiqeues

Docking

Pharmacophore models

In silico

EDCs

Therapeutic compounds

Résumé

Les perturbateurs endocriniens (PE) constituent un problème de santé publique. En effet, l'exposition humaine à ces composes est associée à un risque accru de développement de plusieurs pathologies. Les PE sont capables de pénétrer dans l'organisme et d'interférer avec les fonctions du système endocrinien par divers mécanismes, dont la liaison directe aux récepteurs nucléaires (RN). La détection précoce de potentiels PE est donc nécessaire pour garantir la sécurité de l’Homme et de l’environnement. Ceci est possible en utilisant des tests expérimentaux sur les composés suspects, mais cela reste une tâche difficile notamment en raison du nombre considérable de composés à évaluer. Ainsi, les méthodes in silico peuvent être utilisées en amont de ces derniers pour prioriser les composés à tester expérimentalement. Avec cet objectif, nous avons utilisé des méthodes basées sur la structure de la cible (SB) et des méthodes basées sur les ligands (LB) pour prédire la liaison de composés aux RN. Nous avons établi une preuve de concept sur le récepteur ER alpha, le plus étudié des RN. Nous avons ensuite proposé un protocole combinant des modèles de docking et de pharmacophores pour prédire les potentiels PE en se basant sur leur capacité à se lier à six récepteurs nucléaires : AR, ERα, ERβ, GR, PPARγ et TRα. Les modèles développés permettent ainsi de catégoriser la probabilité de composés requêtes de se lier aux NRs et donc, en fonction du mécanisme direct, d’être des PE.

Endocrine disrupting chemicals (EDCs) are considered as a public health threat as human exposure to these compounds have been associated with increased risk of several diseases. EDCs are able to penetrate the body and to interfere with the functions of the endocrine system through various mechanisms including a direct binding to nuclear receptors (NR). Early detection of potential EDCs becomes an imperative to prevent human and environmental safety issues. This can be achieved using experimental tests, but it remains a challenging task in particular because of the considerable number of compounds to be evaluated. In silico methods can then be used in complement, to prioritize compounds for experimental testing and to help elucidating toxicity mechanisms. In this work, we used structure-based (SB) and ligand-based (LB) in silico methods to predict compounds binding to NRs. We established a first proof of concept on ER alpha, the most studied NRs. We then proposed a pipeline combining docking and pharmacophore models to predict potential EDCs based on their ability to bind six nuclear receptors: AR, ERα, ERβ, GR, PPARγ and TRα. The pipeline output enables to categorize query compounds according to their probability of being NRs binders and thus, accordingly to the direct mechanism, potential EDCs.