Méthodes physiques et études radiobiologiques pour la thérapie multimodale combinant irradiation synchrotron et injection de nanoparticules d'oxide de fer

Medical physics and radiobiology issues in multimodal therapy using synchrotron radiation and iron oxyde nanoparticle injection.

• Auteur / Autrice : Alexandre Ocadiz
• Direction : Hélène Elleaume, Jean-François Adam
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement
• Date : Soutenance le 08/07/2022
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Rayonnement synchrotron pour la recherche biomédicale (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : François Estève
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Elleaume, Jean-François Adam, Jean-Michel Létang
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Vernet, Lydia Maigne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Physique médicale

Radiobiologie

Dosimétrie

Nanoparticules d'oxyde de fer

Cancer -- Radiothérapie

Mots clés libres

Radiothérapie

Nanoparticule d'oxyde de fer

Dosimétrie

Radiobiologie

Rayonnement synchrotron

Physique médicale

Radiobiology

Medical Physics

Iron oxyde nanoparticle

Synchrotron radiation

Dosimetry

Radiotherapy

Résumé

La radiothérapie occupe une place de premier plan dans le traitement du cancer. Pour les tumeurs agressives et radiorésistantes, comme les tumeurs cérébrales, l’optimisation du rapport entre la dose à la tumeur et la dose aux tissus sains est particulièrement difficile. Plusieurs modalités de thérapies combinées sont à l’étude pour augmenter le différentiel thérapeutique de la radiothérapie externe par injections d’éléments radiosensibilisants, s’accumulant préférentiellement dans le volume tumoral cible. Certaines de ses modalités thérapeutiques recherchent une augmentation physique de l’absorption du rayonnement ionisant (et donc de la dose) localisée et restreinte à la tumeur. Plusieurs essais ont été réalisés pour des irradiations utilisant les rayons x de basse et moyenne énergie (50-100 keV) monochromatiques, produits par un établissement de rayonnement synchrotron combinées à l’injection de produit de contrastes iodés, de drogues de chimiothérapie au platine ou à l’iode et enfin plus récemment avec des nanoparticules métalliques. Ces dernières permettent d’administrer une plus grande quantité d’élément lourds dans la tumeur, et ainsi améliorer l’efficacité du renforcement de dose. Les nanoparticules d’oxyde de fer ont récemment montré un fort potentiel pour une utilisation en radiothérapie combinée car elles sont peu toxiques, faciles à synthétiser, peu chères, et ont des propriétés magnétiques intéressantes. De plus elles s’accumulent en grande quantité dans le volume cible par un phénomène d’accumulation intracellulaire. Cette thèse présente les études ayant mené au transfert pré-clinique de cette technique de radiothérapie, afin d’en évaluer le potentiel sur un modèle de gliome intracrânien.Au cours de cette thèse, différents travaux préliminaires en imagerie quantitative, puis en planification de traitement, ont été effectués afin de vérifier la faisabilité d’un traitement concomitant de radiothérapie externe en présence de nanoparticules d’oxyde de fer, chez le rat porteur d’un glioblastome F98.Après un chapitre d’état de l’art, un premier chapitre de résultats présente l’étude de la biodistribution des nanoparticules dans le cerveau en fonction du mode d’injection (intraveineux et intracérébral). Le second chapitre présente les simulations dosimétriques qui ont été réalisées afin de calculer le renforcement de dose dû aux nanoparticules d’oxyde de fer dans le cerveau des rats traités ainsi que les indices de couverture du volume cible. Les valeurs de concentration d’oxyde de fer obtenues par injection intracrânienne laissent espérer une augmentation de dose physique significative. Cette augmentation de dose devrait conduire à une augmentation significative de la survie des rats.Le dernière chapitre présente la première étude de survie chez les rats porteurs de gliome malin. De manière surprenante la réponse préclinique n’a pas été à la hauteur du potentiel pressenti lors des études de planification. Pour les injections intracrâniennes, il semblerait que le taux de recouvrement reste en deçà de ce qui est nécessaire pour une couverture thérapeutique. Seul un groupe de rat ayant reçu les nanoparticules de fer en intraveineux a montré une augmentation qui s’approche du seuil de significativité sans pour autant l’atteindre. (p=0,07).En conclusion nous avons réalisé dans le cadre de cette thèse, le premier essai préclinique d’irradiations de gliomes intracrâniens par rayonnement synchrotron en présence de nanoparticules de Fer. Malgré une étude de bio distribution et une planification prometteuse, les résultats des essais précliniques en termes d’augmentation de survie pure restent modérés. Plusieurs pistes d’optimisation et d’amélioration du type de traitement sont également présentées et discutées. Ce travail est pour autant ce qu’il y a de plus aboutie en termes d’évaluation in vivo d’un traitement combiné utilisant les nanoparticules d’oxyde de Fer.

Radiation therapy occupies a prominent place in the treatment of cancer. For aggressive and radioresistant tumours, such as brain tumours, optimizing the ratio between the dose to the tumor and the dose to healthy tissues is particularly difficult. Several combined therapy modalities are being studied to increase the therapeutic differential of external radiotherapy by injections of dose-enhancer elements, preferentially accumulating in the target tumor volume. Some of its therapeutic modalities seek a physical increase in the absorption of ionizing radiation (and therefore the dose) localized and restricted to the tumour. Several tests have been carried out for irradiations using low and medium energy (50-100 keV) monochromatic x-rays, produced by a synchrotron radiation establishment combined with the injection of iodinated contrast medium, platinum chemotherapy drugs or with iodine and finally more recently with metallic nanoparticles. The latter make it possible to administer a greater quantity of heavy element in the tumor, and thus improve the efficiency of the dose reinforcement. Iron oxide nanoparticles have recently shown a strong potential for use in combined radiotherapy because they are low in toxicity, easy to synthesize, inexpensive, and have interesting magnetic properties. In addition, they accumulate in large quantities in the target volume by a phenomenon of intracellular accumulation. This thesis presents the studies that led to the pre-clinical transfer of this radiotherapy technique, in order to assess its potential on a model of intracranial glioma.During this thesis, various preliminary works in quantitative imaging, then in treatment planning, were carried out in order to verify the feasibility of a concomitant treatment of external radiotherapy in the presence of iron oxide nanoparticles, in rats carrying iron. an F98 glioblastoma. After a chapter on the state of the art, a first chapter of results presents the study of the biodistribution of nanoparticles in the brain depending on the mode of injection (intravenous and intracerebral). The second chapter presents the dose simulations that were performed to calculate the dose enhancement due to iron oxide nanoparticles in the brains of treated rats. As well as target volume coverage indices. The iron oxide concentration values obtained by intracranial injection give hope for a significant physical dose increase. This dose increase should lead to a significant increase in rat survival. The last chapter presents the first survival study in rats with malignant glioma. Surprisingly, the preclinical response has not lived up to the potential anticipated in the planning studies. For intracranial injections, it would seem that the overlapping rate remains below what is necessary for therapeutic coverage. Only a group of rats having received the iron nanoparticles intravenously showed an increase which approaches the threshold of significance without however reaching it. (p=0.07). In conclusion, we have carried out within the framework of this thesis, the first preclinical test of irradiation of intracranial gliomas by synchrotron radiation in the presence of iron nanoparticles. Despite a promising biodistribution study and planning, the results of preclinical trials in terms of pure survival increase remain moderate. Several avenues for optimizing and improving the type of treatment are also presented and discussed. This work is therefore the most successful in terms of in vivo evaluation of a combined treatment using iron oxide nanoparticles.