Vectorisation ciblée de radionucléides via les peptides GBVA10-9 et CPB pour le diagnostic et/ou la thérapie du carcinome hépatocellulaire

Specific delivery of radionuclides via GBVA10-9 and CPB peptides for the hepatocellular carcinoma diagnosis and/or therapy

• Auteur / Autrice : Clarisse Brossard
• Direction : Sandrine Cammas-Marion, Nicolas Lepareur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 29/04/2022
• Etablissement(s) : Rennes, Ecole nationale supérieure de chimie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans)
• Partenaire(s) de recherche : CHU : Centre de lutte contre le cancer Eugène Marquis (Rennes)
• Jury : Président / Présidente : Anne Corlu
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Cammas-Marion, Nicolas Lepareur, Anne Corlu, Cécile Perrio, Jean-Luc Six, Émilie Allard-Vannier, Michel Chérel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Perrio, Jean-Luc Six

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligands

Théranostique

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

Nanovecteurs biocompatibles

Peptides

Radionucléides

Hepatocellular carcinoma

Theranostic

Biocompatible nanovectors

Peptides

Chelating agents

Radionuclides

Résumé

Actuellement, le diagnostic et le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) restent imparfaits, car la distribution des agents diagnostiques et des principes actifs est souvent insuffisante au niveau du site tumoral, avec une accumulation dans les tissus sains. Au cours de mes travaux de thèse, nous avons élaboré des nanovecteurs multifonctionnels pour la vectorisation ciblée de radionucléides dans le cadre de la théranostique du CHC. Des peptides hépatotropes, GBVA10-9 et CPB, ont été greffés sur des (co)polymères dérivés du poly(acide malique) (PMLA), obtenus par polymérisation anionique par ouverture de cycle. Ces conjugués nous ont permis d’élaborer des nanoparticules (NPs) polymères biocompatibles, décorées avec les peptides et encapsulant une sonde de fluorescence. Les études in vitro sur une lignée cellulaire d’hépatome humain ont montré que la nature du peptide et celle de l’espaceur utilisé entre le peptide et le (co)polymère, ainsi que la méthode de préparation des NPs, ont une influence sur la capacité de reconnaissance des peptides. Des dérivés peptidiques ligand-GBVA10-9 et ligand-CPB ont été synthétisés par la création d’une liaison thiourée ou thioéther de succinimidyle. Certains d’entre eux ont été radiomarqués avec du gallium-68 ou du cuivre-64. Les premières évaluations in vitro ont montré que la nature du peptide ainsi que celle du ligand ont une influence sur la captation cellulaire, avec des dérivés peptidiques composés de GBVA10-9 plutôt prometteurs.

Currently, the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) are still imperfect, because the distribution of diagnostic agents and drugs is often insufficient at the tumor site, with an accumulation in healthy tissues. During this thesis work, we have developed multifunctional nanovectors for the site-specific targeting of radionuclides in the context of HCC theranostics. Hepatotropic peptides, GBVA10-9 and CPB, were grafted onto (co)polymers derived from poly(malic acid) (PMLA), obtained by anionic ring-opening polymerization. These conjugates allowed us to develop biocompatible polymeric nanoparticles (NPs), decorated with peptides and encapsulating a fluorescence probe. In vitro studies on a human hepatoma cell line have shown that the nature of the peptide and the spacer, between the peptide and the (co)polymers, as well as the NPs preparation method have an influence on peptides recognition ability. Peptide derivatives, ligand-GBVA10-9 and ligand-CPB, were synthesized by creation of a thiourea or succinimidyle thioether bound. Some of them have been radiolabeled with gallium-68 or copper-64, and the first in vitro evaluations on a human hepatoma cell line have shown that the nature of both the peptide and the ligand have an influence on the cellular uptake, with rather promising peptide derivatives composed of GBVA10-9.