Le rôle de la glutaminolyse hépatique dans l'athérosclérose - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Hepatic glutaminolysis role in atherosclerosis

Le rôle de la glutaminolyse hépatique dans l'athérosclérose

Florent Murcy
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1237846
  • IdRef : 268378932

Résumé

Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide with 17 million deaths each year and represent a major public health challenge. Despite existing therapies aimed at restoring lipid homeostasis, the prevalence of these diseases keeps increasing and new targets must be find. Recently, new factors have been identified as potential actors in the development of atherosclerotic plaques. Among them, glutamine, a conditionally essential amino acid, and its metabolism have been linked to the incidence of cardiovascular disease and inflammation. Two major enzymes are involved in controlling the flow of this amino acid within our body. Glutaminase 2 (GLS2) metabolizes glutamine into glutamate and the reverse reaction is mediated by glutamine synthetase (GS). During our study, we first studied the effect of their inhibition in a mouse model of atherosclerosis with adeno-associated virus (AAV) injection or methionine sulfoximine. While GS inhibition has a little impact on lesion development, GLS2 deficiency leads to an increase in atherosclerotic plaque size. At the same time, plasma glutamine is increased. There was no major change in classical cardiovascular risk factors or even inflammation. By performing analyzes of the transcriptional profile of the liver and aortas of GLS2 KO animals, we noticed that many genes involved in the remodeling of the extracellular matrix and in the cell/matrix interaction were deregulated. Dedicated stainings of the plaques corroborated the RNA sequencing and identified regulation of key matrix-modulating enzymes supporting the hypothesis of a weakening of the extracellular matrix. Especially, we found an increase in the activity of transglutaminase 2 (TGM2), one of the pivotal regulator of matrix integrity. We next investigated the therapeutic opportunity by overexpressing hepatic GLS2. In our mouse model overexpressing the enzyme, we observed a decrease in atherosclerotic plaque size as well as a decrease in plasma glutamine. GLS2 seems to be a new player in the prevention of atherosclerosis not only by maintaining cell homeostasis but also by guaranteeing the environment integrity in which they evolve. It would be interesting to explore this new target at a time when therapies seem to be running out of steam.
Les maladies cardiovasculaires, principale cause de mortalité dans le monde avec 17 millions de morts chaque année, représentent un problème majeur de santé publique . Malgré les thérapeutiques existantes visant à rétablir l'homéostasie lipidique, la prévalence de ces maladies ne cesse d'augmenter et de nouvelles cibles doivent être recherchées. Récemment, de nouveaux facteurs ont été identifiés comme acteurs potentiels dans le développement des plaques d'athérosclérose. Parmi eux, la glutamine, un acide aminé conditionnellement essentiel, et son métabolisme ont été associés à l'incidence des maladies cardiovasculaires et à l'inflammation. Au sein de notre organisme, deux enzymes majeures sont impliquées dans le contrôle des flux de cet acide : la glutaminase 2 (GLS2) qui métabolise la glutamine en glutamate et la glutamine synthétase (GS) qui permet la réaction inverse. Au cours de notre étude, nous avons tout d'abord étudié l'effet du blocage de l'une ou l'autre de ces enzymes dans un modèle murin d'athérosclérose grâce à l'injection d'un virus adéno-associé (AAV) ou de méthionine sulfoximine. Alors que l'inhibition de la GS n'a que peu d'impact sur le développement des lésions, la déficience en GLS2 entraine une augmentation de la taille de la plaque. Aucune modification majeure des facteurs de risque cardiovasculaires classiques ni même de l'inflammation n'a été associée à l'augmentation des niveaux de glutamine plasmatique en l'absence de GLS2. En faisant des analyses du profil transcriptionnel du foie et des aortes des animaux déficients pour la GLS2, nous avons remarqué que de nombreux gènes impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire et dans l'interaction cellules/matrice étaient dérégulés. Les diverses colorations et marquages immunofluorescents des plaques ont corroboré le séquençage et identifié des éléments supportant l'hypothèse d'une fragilisation de la matrice extracellulaire. La redistribution des flux de glutamine a en effet entrainé des modifications d'enzymes impliquées dans le remodelage matriciel. En particulier, l'activité de la transglutaminase 2 (TGM2), l'une des enzymes garantes de l'intégrité de la matrice, était augmentée. D'un point de vue thérapeutique, nous avons étudié la surexpression hépatique de la GLS2. Dans nos modèles murins surexprimant l'enzyme, nous avons constaté une diminution de la taille des plaques ainsi qu'une baisse de la glutamine plasmatique. La GLS2 semble alors être un nouvel acteur dans la prévention de l'athérosclérose non seulement en maintenant l'homéostasie des cellules mais aussi en garantissant l'intégrité du milieu dans lequel elles évoluent. Il serait intéressant d'explorer cette nouvelle cible à l'heure où les thérapeutiques semblent s'essouffler.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04031620 , version 1 (16-03-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04031620 , version 1

Citer

Florent Murcy. Le rôle de la glutaminolyse hépatique dans l'athérosclérose. Biologie cellulaire. Université Côte d'Azur, 2022. Français. ⟨NNT : 2022COAZ6022⟩. ⟨tel-04031620⟩
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