Thèse soutenue

Rôle de l'immunomodulateur P2RX7 dans le cancer et la fibrose pulmonaire
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Auteur / Autrice : Serena Janho Dit Hreich
Direction : Valérie Vouret-Craviari
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie et Microbiologie
Date : Soutenance le 10/11/2022
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Nice)
établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Véronique Braud
Examinateurs / Examinatrices : Véronique Braud, Oliver Kepp, Valérie Lecureur-Rolland, Sahil Adriouch, Stoyan Ivanov
Rapporteurs / Rapporteuses : Oliver Kepp, Valérie Lecureur-Rolland

Mots clés

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Résumé

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Malgré de nouvelles connaissances biologiques et des avancées thérapeutiques récentes, les cancers du poumon sont encore la première cause de décès liés au cancer alors que la fibrose pulmonaire idiopathique est incurable. Il est donc urgent d'élaborer de nouvelles approches pour aider les patients atteins de ces pathologies.P2RX7 est un récepteur canal activé par de fortes concentrations d'ATP extracellulaire (ATPe), concentrations retrouvées dans les tissus tumoraux et fibreux. Il joue un rôle majeur dans la modulation du système immunitaire par sa capacité à activer l'inflammasome NLRP3 et à libérer les cytokines IL-1β et IL-18. L'activation de P2RX7 conduit aussi à la formation de macropores à la membrane pouvant induire la mort cellulaire. Ces observations font de P2RX7 un récepteur aux capacités immunomodulatrices et antitumorales qui peuvent être exploitées. Ainsi, une collaboration avec des chimistes a permis de synthétiser une molécule nommée HEI3090 que j'ai utilisé pendant ma thèse.Durant la première partie de ma thèse, j'ai étudié l'effet de HEI3090 dans le contrôle de la croissance tumorale en utilisant deux modèles murins immunocompétents de cancer du poumon. J'ai d'abord identifié HEI3090 comme un modulateur positif de P2RX7 qui nécessite la présence d'ATPe pour potentialiser ses activités. J'ai ensuite montré que HEI3090 inhibe la croissance des tumeurs en réactivant une réponse immunitaire antitumorale, cet effet repose sur la production d'IL-18 par les cellules dendritiques. L'augmentation d'IL-18 se fait de façon NLRP3-dépendante et favorise le recrutement et la cytotoxicité des lymphocytes T CD4+ et NK ainsi que l'immunogénicité de la tumeur. De ce fait, la combinaison de HEI3090 avec des anti-PD-1 guérit 80% des souris dans le modèle de tumeurs transplantées et réduit de 60% la charge tumorale dans le modèle de carcinogenèse in situ. De plus, ces souris sont protégées d'un rechallenge tumoral grâce à la mise en place d'une réponse immunitaire mémoire CD8-dépendante. Ces résultats mettent en évidence que l'activation de P2RX7 constitue une stratégie thérapeutique prometteuse dans les cancers du poumon.Durant la deuxième partie de ma thèse, j'ai étudié la capacité de HEI3090 à contrôler le développement de fibroses pulmonaires. J'ai d'abord montré que l'expression de la voie P2RX7/IL-18/IFN-γ est diminuée chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), suggérant le potentiel antifibrotique de P2RX7. Ensuite, grâce au modèle murin de fibrose pulmonaire induite par inhalation de bléomycine, j'ai montré que HEI3090 empêche le développement de fibroses pulmonaires. HEI3090 cible la voie P2RX7/NLRP3/IL-18 dans les cellules immunitaires et favorise un profil immunitaire antifibrotique caractérisé par une forte production d'IFN-γ par les lymphocytes T, une diminution de production de TGFβ ainsi qu'une réduction du nombre de cellules inflammatoires. J'ai également montré que les niveaux élevés d'IL-18 plasmatique chez les patients FPI semblent prédire une meilleure survie des patients. L'ensemble de ces résultats suggère que P2RX7 est une nouvelle stratégie thérapeutique dans la FPI et nous permet de proposer que le niveau d'IL-18 plasmatique pourrait constituer un biomarqueur prédictif dans la FPI.Enfin, j'ai développé un protocole permettant d'étudier l'activation de P2RX7 in vivo basé sur la formation de macropores dans des souris sauvages et p2rx7-/-. Ce protocole permet d'étudier l'effet in vivo de molécules ciblant P2RX7, dont HEI3090. Actuellement, ces molécules ne sont étudiées qu'in vitro ou de façon indirecte in vivo. De plus, ce protocole permet d'identifier la cellule ciblée et de déterminer les doses à administrer pour une meilleure efficacité.L'ensemble de ce travail a permis de mettre en avant une stratégie thérapeutique dans deux pathologies pulmonaires mais également d'identifier un potentiel biomarqueur prédictif qui est l'IL-18.