Modélisation formelle de comportements cycliques biologiques avec points de contrôle : la régulation du cycle cellulaire

Formal modelling of cyclic biological behaviours with checkpoints : the cell cycle regulation

• Auteur / Autrice : Déborah Boyenval
• Direction : Gilles Bernot, Franck Delaunay
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 15/12/2022
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Informatique, signaux et systèmes (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Jury : Président / Présidente : François Fages
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Bernot, Franck Delaunay, François Fages, Olivier Roux, Laurence Calzone, Hélène Collavizza, Clémence Frioux, Jean-Paul Comet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Fages, Olivier Roux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prolog (langage de programmation)

Vérification de modèles (informatique)

Méthodes formelles (informatique)

Modèles mathématiques

Cycle cellulaire

Mots clés libres

Modélisation du cycle cellulaire

Formalisation des phases

Formalisation des checkpoints intrinsèques

René Thomas

Logique de Hoare

Model-checking

Prolog

TotemBioNet

Cell cycle modelling

Phase formalization

Intrinsic checkpoint formalization

René Thomas

Hoare logic

Model-checking

Prolog

TotemBioNet

Résumé

Le cycle cellulaire est une séquence d'évènements textit{via} lesquels une cellule se reproduit tout en préservant l'intégrité de son génome. Cette propriété de préservation est assurée par un ensemble de mécanismes de régulation appelés emph{checkpoints}. Leur capacité à arrêter le cycle cellulaire en réponse à des lésions de l'ADN motive de nombreuses recherches dans le secteur biomédical.Cette thèse défend l'idée que ce phénomène d'arrêt, observé dans un contexte de perturbation, est un corollaire de propriétés plus fondamentales telles que la séparation temporelle des phases et l'irréversibilité des transitions de phases. Une phase décrit dans ce contexte un aspect particulier d'une cellule en prolifération, par exemple la phase de réplication du génome (phase S) ou celle de division de la cellule (phase M). Les propriétés fondamentales des checkpoints n'ont jamais été formalisées essentiellement parce que la modélisation des phases n'avait elle-même jamais été abordée jusque-là.La thèse présente un modèle discret de la régulation du cycle cellulaire et propose une méthodologie de formalisation d'une phase. Elle est initialement décrite par un multiensemble fini d'évènements discrets qui ont lieu à partir d'un état initial. En choisissant le cadre de modélisation de René Thomas, on s'autorise à appliquer la logique de Hoare génétiquement modifiée pour calculer l'ensemble des séquences d'évènements, exhibées par le multiensemble initial, qui sont compatibles avec un certain ensemble de paramétrisations d'un graphe de régulation. L'ensemble des séquences d'évènements qui caractérise une phase isole temporellement cette phase vis-à vis des autres s'il existe une paramétrisation telle que tout évènement qui peut clore une phase est requis avant tout évènement qui peut initier la phase suivante. Ce problème a été spécifié à l'aide d'un prédicat Prolog. La propriété d'irréversibilité des transitions de phases est quant à elle formalisée à l'aide d'une logique temporelle et le model-checking identifie les paramétrisations d'un modèle du cycle cellulaire qui satisfont cette propriété.Nous montrons que cette méthodologie de formalisation et de vérification des propriétés fondamentales des checkpoints permet de cibler les contradictions d'un graphe de régulation en s'affranchissant de certains choix arbitraires que l'on retrouve dans la plupart des études de modélisation du cycle cellulaire.

The cell cycle is a series of events by which a cell reproduces itself while maintaining the integrity of its genome. This property is ensured by a set of regulatory mechanisms called checkpoints. Their ability to stop the cell cycle in response to DNA damage has motivated numerous studies in the field of biomedicine. This thesis argues that the phenomenon of cell cycle arrest, which is observed in the context of perturbation, is a consequence of more fundamental properties such as the temporal separation of phases and the irreversibility of phase transitions. In this context, a phase describes a particular aspect of a proliferating cell, for example the phase of genome replication (S-phase) or that of cell division (M-phase). The fundamental properties of checkpoints have never been formalized, mainly due to the fact that phase modelling itself has never been tackled before.The thesis presents a discrete model of the regulation of the cell cycle and proposes a methodology for formalizing a phase. The latter is firstly characterized by a finite multi-set of discrete events which occur from an initial state. By opting for René Thomas' modelling framework, the genetically modified Hoare logic can be applied to compute the set of sequences of events, exhibited by the initial multiset, that are consistent with a certain set of parameterizations of a regulation graph. The set of event sequences that characterizes a phase temporally insulates it from the others if there is a parameterization such that any event that can complete a phase is required before any event that can trigger the next phase. This problem has been specified using a Prolog predicate.The irreversibility property of phase transitions is formalized using a temporal logic and model-checking identifies the parameterizations of a cell cycle model that satisfy this property.We show that this method for formalizing and verifying the fundamental properties of checkpoints allows us to target the inconsistencies of a regulatory graph while getting rid of certain arbitrary choices found in most cell cycle modeling studies.