Étude du rôle de l'O-GlcNAcylation dans la physiopathologie du lupus érythémateux systémique

The role of O-GlcNAcylation in the pathophysiology of Systemic Lupus Erythematosus

• Auteur / Autrice : Gaël Galli
• Direction : Maya Saleh, Silvia Marina Vidal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie - immunologie
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec McGill university (Montréal, Canada)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Etude des interactions cellulaires dans la réponse lymphocytaire T
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ImmunoConcEpT Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle (Bordeaux ; 2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Charles Guéry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Silvia Marina Vidal, Jean-Charles Guéry, Claire Pecqueur-Hellman, Claire Leibler-Romand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Charles Guéry, Claire Pecqueur-Hellman

Mots clés

Mots clés contrôlés

Monocytes

Lupus érythémateux

Résistance aux maladies

Hexosamines

Mots clés libres

Voie de biosynthèse des hexosamines

O-GlcNAcylation

Lupus Erythémateux Systémique

Ogt

Immunométabolisme

Immunité innée

Hexosamine Biosynthetic Pathway

O-GlcNAcylation

Systemic Lupus Erythematosus

Ogt

Immunometabolism

Innate Immunity

Résumé

La voie de biosynthèse des hexosamines (HBP) est une voie métabolique clé, reliant la détection des nutriments à la glycosylation des protéines, en convertissant le glucose, la glutamine et les acides gras en UDP-Nacétylglucosamine (UDP-GlcNAc), qui, une fois couplé aux protéines par l'enzyme O-GlcNAc transférase (OGT),résulte en une modification post-traductionnelle appelée O-GlcNAcylation. L’HBP a récemment été démontrée comme impliquée dans la régulation immunitaire. Cependant, son rôle dans l'auto-immunité n'a pas été complètement exploré. Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune sévère médiée par l’interféron de type I qui affecte principalement les femmes. La surexpression du gène OGT (lié à l'X) a été proposée comme contributeur à la physiopathologie du LES, mais le rôle précis de l'O-GlcNAcylation dans cette pathologie reste inconnu. Dans ce travail, nous avons quantifié les niveaux d’O-GlcNAcylation dans les leucocytes sanguins des patients atteints de LES et montrons une augmentation marquée de cette modification post-traductionnelle dans le LES actif dans deux sous-populations immunitaires, les monocytes non classiques et les cellules dendritiques plasmacytoïdes. Pour étudier la causalité et les mécanismes sous-jacents à cette observation, nous avons utilisé le modèle de souris Dnase1L3-/- de LES spontané et supprimé Ogt spécifiquement dans les cellules myéloïdes. Les souris OgtΔMyeDnase1L3-/- présentaient des phénotypes pathologiques exacerbés, en particulier la néphrite lupique. L'analyse de l’O-glycome des macrophages a révélé plusieurs effecteurs du LES, y compris VISTA, en tant que substrats possibles de l'OGT. Ensemble, nos résultats suggèrent l'O-GlcNAcylation comme un potentiel mécanisme de régulation induit pour atténuer l'inflammation des cellules myéloïdes du LES, ce qui pourrait avoir des implications plus larges pour l'auto-immunité et les maladies médiées par l'interféron de type I.

The Hexosamine Biosynthesis Pathway (HBP) is a key metabolic pathway that links nutrient sensing toprotein O-GlcNAcylation by converting glucose, glutamine, and fatty acids into UDP-N-acetylglucosamine (UDPGlcNAc).O-GlcNAc transferase (OGT) couples this high-energy amino sugar to substrate proteins on aserine/threonine residue. The HBP has emerged as a critical pathway in immune regulation. However, its role inautoimmunity has not been fully explored. Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a type I interferon-mediatedsevere auto-immune disease that primarily affects women. Overexpression of the X-linked gene OGT has been proposed to contribute to SLE pathophysiology, but the precise role of O-GlcNAcylation in this pathology remains unknown. Here, we have profiled O-GlcNAcylation levels in SLE patients’ blood leukocytes and show a markedupregulation of this pathway in active disease in two immune sub-populations, non-classical monocytes and plasmacytoid dendritic cells. To address causality and underlying mechanisms, we used the Dnase1L3-/- mouse model of spontaneous SLE and deleted Ogt specifically in myeloid cells. OgtDMyeDnase1L3-/- mice exhibitedexacerbated disease phenotypes, particularly lupus nephritis. Macrophage O-glycome analysis unraveled severaleffectors of SLE, including VISTA, as possible OGT substrates. Collectively, our results point to O-GlcNAcylationas a potential regulatory mechanism induced to alleviate myeloid-driven inflammation in SLE and might have wider implications for autoimmunity and interferon-mediated diseases.