Approches pour l'investigation de la progression des tumeurs cérébrales

Approaches for the investigation of brain tumor progression

• Auteur / Autrice : Tiffanie Chouleur
• Direction : Andreas Bikfalvi, Michel Tremblay
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 12/12/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec McGill university (Montréal, Canada)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BordeAux Research In Translational Oncology (2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Hélène Castel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Castel, Ahmed Idbaih, Giorgio Seano
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Castel, Ahmed Idbaih

Mots clés

Mots clés contrôlés

Micro-environnement tumoral

Glioblastome

Phosphatases

Tumeurs cérébrales

Mots clés libres

Tumeurs cérébrales

Phosphatases

Glioblastome

Gliome IDH-Muté

Progression tumorale

Microenvironnement

Brain tumors

Phosphatases

Glioblastoma

IDH-Mutant gliomas

Tumor progression

Microenvironment

Résumé

Bien que les gliomes soient considérés comme rares en termes d'incidence, ils représentent l'un des plus grands défis dans le domaine de l'oncologie en raison de la charge élevée de soins requis par les patients et du mauvais pronostic de survie. Les glioblastomes IDH-sauvages et les gliomes IDH-mutés nécessitent des recherches supplémentaires pour proposer une amélioration des thérapies actuelles.Les glioblastomes sont les formes les plus fréquentes et les plus agressives de tumeurs cérébrales avec un mauvais pronostic en raison de leur résistance à la chimiothérapie et de leur propriété invasive. Les glioblastomes sont d’autant plus difficiles à traiter qu’en plus de leur caractéristiques cellulaires et moléculaires intrinsèques s’ajoutent des facteurs du microenvironnement. Par exemple, l’invasion tumorale des cellules de glioblastome, qui est une des propriétés tumorales les plus difficiles à cibler, est influencer par la composition de la matrice extracellulaire, les cellules voisines de la tumeur et les propriétés physico-chimiques du cerveau. Le microenvironnement peut également jouer un rôle dans la modulation des fonctions d’une protéine dans le glioblastome. C’est le cas avec la phosphatase PRL2 dont la modulation génétique a montré peu d’effet in vitro mais a eu un effet sur la progression tumorale dans un modèle de xénogreffe de glioblastome. In vivo, PRL2 favorise la croissance tumorale en réponse à des facteurs du microenvironnement et réduit la survie des souris. Cibler les PRL et en particulier PRL2 ouvre la voie à une stratégie thérapeutique dans le traitement du glioblastome.A l’inverse, les gliomes IDH-mutés ont un pronostic de survie plus favorable bien qu’une récurrence de la tumeur soit invariablement observée après le traitement. Le suivi des patients bénéficierait grandement d’une amélioration du diagnostic et de la stratification des patients par groupe homogène en terme de pronostic. En effet, pour le moment les gliomes IDH-mutés montrent une large variation de survenue de la récurrence et donc de la survie des patients. Dans le but d’améliorer la stratification des patients, des méthodes d’intelligence artificielle permettant de combiner des données de transcriptomique, protéomique, imagerie et clinique ont été utilisées. Notamment, nous avons employé des approches d’apprentissage automatique pour déterminer des signatures génique, protéique et d’imagerie qui permettent de mieux stratifier les patients atteints de gliomes IDH-mutés. Ces signatures sont non seulement une preuve de concept de l’intérêt d’intégrer plusieurs paramètres dans le diagnostic des gliomes mais aussi une source de nouvelles potentielles cibles thérapeutiques pour ces gliomes. Cette étude menée sur une cohorte de 150 patients devra être validée sur de plus larges cohortes et dans d’autres centres.Pour résumer, différentes approches de recherche fondamentale et de recherche translationnelle ont permis d’approfondir les connaissances sur la progression des glioblastomes et des gliomes IDH-mutés.

Although gliomas are considered rare in terms of incidence, they represent one of the most significant challenges in the oncology field due to the burden of the high level of care required by patients and poor survival. Both IDH-wildtype glioblastomas and IDH-mutant gliomas require further investigations to propose improvement in current therapies.Glioblastomas are the most common and the most aggressive forms of brain tumors with a poor prognosis due to their chemotherapy resistance and invasive nature. In addition to their intrinsic cellular and molecular processes, glioblastomas are also ruled by the microenvironment. For example, tumor invasion of glioblastoma cells, which is one of the most difficult properties to target, is influenced by the composition of the extracellular matrix, the surrounding cells and the physicochemical properties of the brain. The microenvironment may also play a role in modulating protein functions in glioblastoma. This is the case with the phosphatase PRL2, whose genetic modulation showed little effect in vitro but has a significant impact on tumor progression in a glioblastoma xenograft model. In vivo, PRL2 promotes glioblastoma growth in response to microenvironmental pressure and worsens mouse outcomes. Targeting PRLs and particularly PRL2 opens an avenue for therapeutic strategy in glioblastoma treatment.Conversely, IDH-mutant gliomas have a more favorable survival prognosis, although tumor recurrence is invariably observed after treatment. Patient follow-up would greatly benefit from improved diagnosis and stratification of patients by homogeneous group in terms of prognosis. Indeed, for the moment, IDH-mutant gliomas show a wide disparity in the occurrence of recurrence and therefore in patient survival. To improve patient stratification, artificial intelligence methods to combine transcriptomics, proteomics, imaging, and clinical data were used. We employed machine learning approaches to determine gene, protein, and imaging signatures, allowing better stratification of patients with IDH-mutant gliomas. These signatures are not only a proof of concept of the benefit of integrating multi-modal features in the diagnosis of gliomas but also a source of new potential therapeutic targets for these gliomas. This study on a cohort of 150 patients will need to be validated on larger cohorts and in other centers.To summarize, a combination of basic research and translational research approaches has enabled to deepen our knowledge on the progression of glioblastomas and IDH-mutant gliomas.