Déterminants génétiques des phénotypes structurels et vasculaires cérébraux chez l'adulte jeune et au cours de la vie

Genetic determinants of structural and vascular brain phenotypes in young adults and across the lifespan

• Auteur / Autrice : Quentin Le Grand
• Direction : Stéphanie Debette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Option Epidémiologie
• Date : Soutenance le 25/11/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Christophe Tzourio
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabrice Crivello, Monique Breteler
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nabila Bouatia Naji, Richard Redon
• DOI : 10.70675/57471dc3zf5a3z409fz9460z8caebe3cff26

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies cérébrovasculaires

Facteurs de risque

Maladie d'Alzheimer

Accident vasculaire cérébral

Troubles neurocognitifs

Mots clés libres

Déterminants génétiques

Adultes jeunes

Phénotypes cérébraux

Accident vasculaire cérébral

Démence

Maladie des petites artères cérébrales

Genetic determinants

Young adults

Brain phenotypes

Stroke

Dementia

Cerebral small vessel disease

Résumé

Avec le vieillissement de la population mondiale, le nombre de nouveaux cas d'accident vasculaire cérébral (AVC) et de démence, les deux maladies neurologiques les plus fréquentes, est en constante augmentation à échelle mondiale. De plus en plus d’éléments suggèrent que des facteurs déjà présents tôt dans la vie, y compris génétiques, jouent un rôle crucial dans l'apparition de ces maladies. L’exploration de ces déterminants précoces est importante pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents et élaborer des stratégies préventives et thérapeutiques plus efficientes. Les marqueurs en imagerie par résonance magnétique (IRM) du vieillissement (vasculaire) cérébral, pouvant être mesurés de manière non invasive dans de grandes populations à tous les âges de la vie, constituent un outil majeur pour explorer ces déterminants des maladies neurologiques du sujet âgé. Dans cette thèse, nous avons exploré les déterminants génétiques des phénotypes cérébraux structurels et vasculaires chez les jeunes adultes et tout au long de la vie. Dans une première partie, nous avons exploré dans une cohorte d’adultes jeunes les déterminants génétiques des volumes sous-corticaux en IRM cérébrale, des structures impliquées dans les processus neurodégénératifs liés à l'âge. Nos résultats ont apporté de nouvelles perspectives sur les déterminants génétiques de ces volumes tout au long de la vie adulte et leur relation avec les maladies neurologiques les plus fréquentes. Dans une seconde partie, nous avons exploré les déterminants génétiques des marqueurs de maladie des petites artères cérébrales (MPAC) en IRM, de puissants prédicteurs du risque d’AVC, de déclin cognitif et de démence. Nous nous sommes intéressés en particulier à des marqueurs émergents de MPAC, en IRM de diffusion multi-shell (neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI) et en IRM structurelle (espaces périvasculaires). Nous avons mené la première étude d'association pangénomique (genome-wide association study - GWAS) sur les NODDI chez l’adulte jeune et la première GWAS des espaces périvasculaires. Ces résultats ont apporté des informations totalement nouvelles sur les mécanismes biologiques contribuant au risque de MPAC et de ses complications (AVC, démence) tout au long de la vie. Ils ont aussi permis d’explorer l’impact (causal) des facteurs de risque vasculaire sur le vieillissement vasculaire cérébral tout au long de la vie. Dans une extension de cette thèse à un phénotype plus clinique, nous avons utilisé les variants génétiques comme instruments pour explorer l'association (causale) des facteurs de risque vasculaire avec la dissection des artères cervicales (DAC), une cause majeure d'AVC ischémique chez les jeunes adultes. Par des approches de randomisation Mendélienne, nous avons mis en évidence des arguments robustes pour une relation causale entre une pression artérielle croissante et le risque de DAC et un effet protecteur des béta-bloquants.

With global population ageing, the number of new cases with neurological diseases, especially stroke and dementia, is constantly increasing worldwide. Mounting evidence suggests that early life factors, including genetic factors, play a crucial role in the occurrence of such diseases. Deciphering these early determinants is important to better understand mechanisms underlying these diseases and develop more efficient preventive and therapeutic strategies. Increasingly elaborate brain magnetic resonance imaging (MRI) markers of (vascular) brain aging, that can be measured non-invasively in large populations of all ages, can provide crucial insight into determinants of late-life neurological diseases across the lifespan. In this thesis, we explored the genetic determinants of structural and vascular brain phenotypes in young adults and across the lifespan, and their relation with late life neurological diseases. In a first part, we explored genetic determinants of subcortical volumes on brain MRI (structures involved in neurodegenerative processes) in a cohort of young adults in their twenties. Our results shed new light on the genetic determinants of these volumes across the adult lifespan and their relation with common, late onset neurological diseases. In a second part, we examined the genetic underpinnings of emerging putative MRI-markers of cerebral small vessel disease (cSVD) that can be measured already in young adults, comprising: neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI) markers (multi-shell diffusion MRI) and perivascular spaces (PVS) (structural MRI). We conducted the first genome-wide association study (GWAS) of NODDI in young adults and the first GWAS of PVS with follow-up of significant findings in young adults. These results provided completely novel insight into biological mechanisms contributing to cSVD and its complications (stroke, dementia) across the adult lifespan. These genetic studies also allowed to explore the (causal) impact of vascular risk factors on vascular brain aging across the lifespan in a Mendelian randomization (MR) framework. In an extension of this thesis to a more clinical phenotype, we used genetic variants as instruments to explore the (causal) association of vascular risk factors with cervical artery dissection (CeAD), a leading cause of ischemic stroke in young adults. Using MR, we provided strong evidence supporting a causal association of increasing blood pressure with CeAD risk and a protective effect of β-blockers.