Rôle de la voie de la polarité planaire dans les fonctions cognitives dans le contexte du développement post-natal et du vieillissement

Role of the planar polarity pathway in cognitive functions in the context of postnatal development and aging

• Auteur / Autrice : Noémie Depret
• Direction : Nathalie Sans
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 18/11/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Polarite Planaire et Plasticite
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurocentre Magendie (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Marc Landry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Landry, Claire Rampon, Fadel Tissir, Nelson Rebola, Cordelia Imig
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claire Rampon, Fadel Tissir

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gène VANGL2

Plasticité neuronale

Troubles de la mémoire

Hippocampe (anatomie)

Mots clés libres

Hippocampe

Memoire

Polarité planaire

Plasticité

Processus cognitifs

Hippocampus

Memory

Planar polarity

Plasticity

Cognitive processes

Résumé

La mauvaise compréhension de la formation et du fonctionnement du système nerveux central nous freine dans la prise en charge des troubles cognitifs. Comprendre ces mécanismes et comment ils modifient les propriétés des neurones et de leurs synapses en fonction de l’environnement et de l’âge est donc essentiel.Mon projet aborde cette problématique par l'étude originale de la protéine de la voie de la polarité planaire cellulaire (PCP) Vangl2, qui régule les dynamiques du cytosquelette pendant le développement et participe à la morphogenèse de nombreux tissus. J’étudie son rôle dans le circuit hippocampique, structure cérébrale impliquée dans la mémoire épisodique et la discrimination de contexte, dont le dysfonctionnement entraine des troubles cognitifs. Je montre que Vangl2 joue un rôle dans le développement et le maintien d’une connexion spécifique au sein de l’hippocampe : la synapse formée entre les cellules granulaires du DG et les neurones pyramidaux du CA3. A l’aide d’un modèle murin de délétion précoce de Vangl2 et de techniques d’injections virales et d’imagerie, je montre que l’absence de Vangl2 retarde le développement de la synapse et affecte sa plasticité structurale chez l’adulte. De plus, à l’aide de tests comportementaux, je montre que l’absence de Vangl2 induit des troubles de certains processus mnésiques hippocampaux dépendant chez la souris adulte. Mes résultats préliminaires montrent également un rôle de Vangl2 dans les effets du vieillissement physiologique sur le circuit DG/CA3, avec un potentiel effet protecteur de la délétion précoce de vangl2 vis à vis des altérations morphofonctionelles dues au vieillissement. Les résultats obtenus au cours de ce projet de thèse permettent donc d’établir un premier lien entre la voie de la PCP, le développement et la fonction synaptique de l’hippocampe, et la régulation des processus cognitifs au cours de la vie.

Lack of knowledge on the mechanisms of development and function of the central nervous system are slowing our efforts to take care of people suffering from cognitive disorders. Understanding those mechanisms and their role in the modification of neuronal and synaptic properties induced by the environment during life and aging is therefore necessary.My PhD research project tackles this issue through the study of the planar cell polarity protein Vangl2, which is known to regulate cytoskeleton dynamics during development. I study the role of this protein in the hippocampus, a cerebral structure involved in episodic memory and context discrimination, which is known to be affected in some cognitive disorders. Preliminary data from the lab showed that Vangl2 is enriched postnatally in the network formed by 2 sub-regions of the hippocampus: the dentate gyrus and the CA3. My work shows that Vangl2 plays a crucial role in the development and maintenance of a specific synaptic connection in this network: the synapse formed between the granular cell of the DG and the pyramidal neurons of the CA3. Using a mice model for an early deletion of Vangl2 and techniques of virus injections and microscopy, I show that the early loss of Vangl2 delays the development of the synapse and affects its structural plasticity in adults. Using behavioural experiments, I show that the early loss of Vangl2 induces defects in some memory processes involving the hippocampus in adult mice. Interestingly, data in aging mutant mice show that the early loss of Vangl2 in the hippocampus has protective effects against the functional and morphological degradation of the DG/CA3 network linked to aging.These results show the importance of Vangl2 in the morphofunctional properties of the DG/CA3 network across development and aging and establish a link between the planar cell polarity pathway, the synaptic development and function in the hippocampus, and cognitive processes through life.