Développement de nanobombes radicalaires à base de flavines : de la synthèse à la photo-sensibilisation

Development of flavins-based radical nanobombs : from synthesis to photo-sensibilisation

• Auteur / Autrice : Jonathan Ribes
• Direction : Isabelle Berque-Bestel, Eduard Badarau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 31/03/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Gosse
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Hallé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Thiéry, Marc-Antoine Bazin
• DOI : 10.70675/f26457fdz1f0fz4685zbca5z0cc2be67824a

Mots clés

Mots clés contrôlés

Flavines

Phospholipides

Liposomes

Photosensibilisants

Cancer

Mots clés libres

Flavines

Synthèse multi-étape

Phospholipides

Liposomes

Photosensibilisateur

Cancer

Flavins

Multistep synthesis

Phospholipids

Liposomes

Photosensitizers

Cancer

Résumé

La Riboflavine (RF) est une vitamine essentielle aux réactions biochimiques cellulaires. La présence du cycle isoalloxazine dans leurs structures confère aux flavines des propriétés rédox, photosensibilisatrices et des propriétés d’émission de fluorescence qui peuvent être exploitées en ingénierie tissulaire et en thérapie anticancéreuse. En effet, les transporteurs à la RF sont surexprimés au niveau des cancers de la prostate, du sein ou encore au niveau de cellules endothéliales angiogéniques. L’irradiation avec une lumière bleue de faible énergie induit le passage de la RF, de son état fondamental vers un état excité permettant la production de radicaux libres.Notre équipe souhaite exploiter les propriétés physicochimiques et de ciblage des flavines. Nous nous sommes concentrés sur le développement de vésicules à base de flavines conjuguées à des phopholipides, dans le cadre d’applications biomédicales. Par le passé, notre équipe a montré que la RF conjuguée à des phospholipides formait des auto-assemblages de morphologie multi-lamellaires, inhibant ainsi ses capacités d’émission de fluorescence et de production radicalaire.L’objectif de l’étude actuelle a été de développer des vésicules aux propriétés radicalaires augmentées. L’ajout d’un groupement encombrant tert-butyle sur le cycle isoalloxazine a induit la formation de nano-objets vésiculaires (de diamètre hydrodynamique de 60nm) qui restent stables 12 jours et sont capables d’encapsuler une sonde fluorescente. De plus, ces liposomes retrouvent une activité radicalaire, à la différence des auto-assemblages de RfdiC14 permettent de valider le concept de nano-bombes radicalaires.Dans le but d’accroître l’activité radicalaire des flavines, des halogènes ont été introduits sur les positions 7 et/ou 8 du cycle isoalloxazine. Cette étude systématique a montré qu’effectivement ces atomes lourds induisaient une augmentation du pouvoir radicalaire jusqu’à 6 fois. En additionnant l’hypothèse de l’encombrement stérique et de l’augmentation du pouvoir radicalaire par un halogène, un composé final a été synthétisé. Cette flavine comportant à la fois un tolyle, et un atome de brome. La formulation et la caractérisation de ces phospholipides sont actuellement étudiées dans notre laboratoire.

Riboflavin (RF) is an essential vitamin which participates in fundamental physiological events. The presence of isoalloxazine ring in its structure induces redox, photosensitizing and fluorescence properties that can be exploited in tissue engineering and cancer therapies. Irradiation with low energy blue light excites RF to a high energetic state that can ultimately generate reactive oxygen species (ROS) efficient for tissue repair or for tumor destruction. Moreover, the upregulation of RF transporters in cancer cells offers RF targeting abilities.The goal of our current work is to develop nanodevices for cancer therapies using RF derivatives. It consists in synthesizing flavin analogs conjugated to phospholipid should be able to generate spheric self-assemblies after formulation steps. The expected liposomes enriched in flavines were named flavisomes.As a first step, flavin analogs with a bulky tert-butyl group were designed to favour liposome-like structures rather than lamellar morphologies observed with RF derived phospholipids. The synthesis and formulation, of this phospholipid allowed the preparation of flavisomes (hydrodynamic diameter: 60nm) stable during 12 days and able to encapsulate a fluorescent dye. In addition, its irradiation led to the production of ROS affording “free radical nano-bombs” with promising applications in cancer therapy.As a second step, in order to increase the free radical activity of flavins, halides have been introduced on the isoalloxazine ring in position 7 and/or 8 . This systematic study have shown that halides in these positions enhance up to 6 times free radical production. At last, a derivative including both a steric hindrant group (tolyl) and a heavy halide atome (bromine) was designed and synthesized. Formulation and physico-chemical characterization are currently underway. Results should propose innovating liposome-like flavisomes with boosted radical production.