Evaluation et optimisation d'agents de ciblage pour la délivrance préférentielle d'agents thérapeutiques dans le coeur

Evaluation and optimization of targeting systems for the preferential heart delivery of therapeutic agents

• Auteur / Autrice : Carole Deflers
• Direction : Rodolphe Fischmeister, Guillaume Pidoux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie
• Date : Soutenance le 08/07/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Entreprise : Sanofi
• Jury : Président / Présidente : Elias Fattal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anna Maria Papini, Jeanne Mialet-Perez, Muriel Amblard, Frédéric Puech
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anna Maria Papini, Jeanne Mialet-Perez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Systèmes de délivrance de médicaments

Cardiomyocytes

Peptides

Maladies cardiovasculaires

Mots clés libres

Systèmes de délivrance de médicaments

Maladies cardiovasculaires

Peptides

Cardiomyocytes

Drug Delivery System

Cardiovascular Disease

Peptides

Cardiomyocytes

Résumé

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans les pays industrialisés et représentent un problème de santé publique majeur. Bien qu’efficaces, les traitements actuels présentent souvent des effets secondaires liés à une action hors cible, lesquels nuisent à la qualité de vie et à l’adhésion thérapeutique des patients. Pour remédier à cela, de nouvelles approches thérapeutiques permettant un meilleur ciblage, notamment au niveau cardiaque, seraient utiles car elles permettraient de diminuer les effets secondaires tout en augmentant la spécificité et l'efficacité de la molécule thérapeutique. Les peptides CTP (Cardiac Targeting Peptide) et PCM (Primary CardioMyocyte) ont été décrits dans la littérature comme possédant un tropisme cardiaque préférentiel. Toutefois leur caractérisation demeure incomplète, leur efficacité de ciblage reste modeste et aucune optimisation n’a été réalisée à ce jour. Nous avons optimisé les peptides CTP et PCM par des approches de chimie médicinale différentes pour augmenter leur ciblage aux cardiomyocytes, ainsi que leur internalisation. Ces peptides optimisés ciblent 6 fois plus de cardiomyocytes en comparaison à leur séquence originelle. Ils sont localisés dans le cytoplasme et présentent des mécanismes d’entrée différents. Nous avons également démontré leur capacité à délivrer un cargo biologiquement actif dans un cœur isolé perfusé. Ce projet a ainsi permis d’optimiser les agents de ciblage cardiaque CTP et PCM offrant une nouvelle voie d'administration de molécules à visée thérapeutique dans le cœur, censée réduire leurs effets secondaires.

Cardiovascular diseases are the leading cause of death in industrialized countries and represent a major public health problem. Although effective, current treatments often have side effects associated with off-target action, which adversely affect the quality of life and adherence to patients. New therapeutic approaches allowing better targeting, in particular at the cardiac level, would be useful because they would make it possible to reduce the side effects while increasing the specificity and the efficacy of the therapeutic molecule. The CTP (Cardiac Targeting Peptide) and PCM (Primary CardioMyocyte) peptides have been described in the literature with a preferential cardiac tropism. However, their characterization remains incomplete, their targeting efficiency remains modest and no optimization has been carried out to date. We have optimized the CTP and PCM peptides by different medicinal chemistry approaches to increase their targeting to cardiomyocytes, as well as their internalization. These optimized peptides target 6 times more cardiomyocytes compared to their original sequence. They are located in the cardiomyocyte cytoplasm and have different mechanism of entry. We have also demonstrated their ability to deliver a biologically active cargo in an isolated perfused heart. This project allowed us to optimize the cardiac targeting agents CTP and PCM, offering new modalities of molecules administration for therapeutic purposes in the heart, supposed to reduce their side effects.