Impact des mutations SDH sur la réponse antitumorale et identification de nouveaux biomarqueurs

Impact of SDH mutations on anti-tumoral response and identification of new biomarkers

• Auteur / Autrice : Constance Lamy
• Direction : Angelo Paci, Sophie Broutin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmacologiques
• Date : Soutenance le 25/06/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Radiothérapie moléculaire et innovation thérapeutique (Villejuif, Val-de-Marne ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Yves Scoazec
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Taieb, Jean-Emmanuel Sarry, Karine Andreau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : David Taieb, Jean-Emmanuel Sarry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Paragangliome

Marqueurs biologiques

Succinate déshydrogénase

Métabolisme

Mots clés libres

Cancer

Paragangliome

SDH

CRISPR-Cas9

Métabolisme

Succinate

Cancer

Paraganglioma

SDH

CRISPR-Cas9

Metabolism

Succinate

Résumé

Les phéochromocytomes et les paragangliomes (PPGL) sont des tumeurs neuroendocrines très rares (<2 cas/1 000 000) caractérisées par la prévalence élevée de mutations germinales, dont celles touchant les sous-unités A à D de la succinate déshydrogénase (SDH). Les mutations SDHB sont associées à un mauvais pronostic chez les patients atteints d’un PPGL, pour lesquels la prise en charge thérapeutique reste à ce jour limitée. La SDH est une enzyme du cycle de Krebs, qui transforme le succinate en fumarate. Les mutations SDH entrainent une perte de fonction de l’enzyme, se traduisant par une accumulation du succinate. Ce dernier est un oncométabolite qui inhibe les dioxygénases dépendantes de l’α-kétoglutarate. Les altérations des voies de signalisation, induites par l’accumulation de succinate, ont permis l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Les PPGL étant des cancers très rares, le développement d’essais cliniques est complexe et l’apport des études précliniques/translationnelles est primordial. Dans ce contexte, mon travail de thèse a porté sur 1- l’établissement et la caractérisation de nouveaux modèles cellulaires de PPGL SDHB invalidé de façon stable (CRISPR-Cas9) 2- l’évaluation de nouveaux traitements (seuls/combinés) 3- l’étude du succinate sérique comme oncobiomarqueur des PPGL (diagnostic des mutations SDH, suivi de la maladie, réponse au traitement) 4- l’identification de nouvelles cibles thérapeutique par une approche métabolomique. A terme, les résultats obtenus dans ce travail de thèse devraient permettre d’améliorer les connaissances des cancers SDH muté, de proposer de nouveaux traitements prometteurs et d’introduire de nouveaux biomarqueurs pour améliorer la prise en charge des patients.

Pheochromocytomas and paragangliomas (PPGL) are very rare neuroendocrine tumors (<2 cases/1,000,000) characterized by the high prevalence of germline mutations, including those affecting succinate dehydrogenase (SDH) subunits genes (A, B, C and D). SDHB mutations are associated with a poor prognosis in PPGL patients, whose treatments are limited. SDH is a TCA enzyme, which converts succinate into fumarate. SDH mutations lead to a loss of function of the enzyme, and thus an accumulation of succinate. Succinate is an oncometabolite inhibiting α-ketoglutarate-dependent dioxygenases. Alterations in several signaling pathways, induced by succinate accumulation, have allowed identification of potential new therapeutic targets. Since PPGL are very rare cancers, set up of clinical trials is complex and the development of preclinical/translational studies is crucial. In this context, my work aimed to: 1- establish and characterize new cellular models of stably invalidated SDHB PPGL (CRISPR-Cas9) 2- evaluate new treatments (alone/combined) 3- study serum succinate levels as an oncobiomarker of PPGL (diagnosis of SDH mutations, disease monitoring, treatment response) 4- identify new therapeutic targets by a metabolomic approach. Finally, the results obtained in this thesis work should allow to improve the knowledge of SDH mutated cancers, to propose new promising treatments and to propose new biomarkers to improve the management of patients.