Inflammatory Dermatitis Transcriptomic Classifications : Application to Atopic Dermatitis

Classifications transcriptomiques des dermatoses inflammatoires : application à la dermatite atopique

• Auteur / Autrice : Alain Lefèvre-Utile
• Direction : Vassili Soumelis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 01/06/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie humaine, physiopathologie & immunothérapie (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Fondation : Fondation Gustave Roussy
• Jury : Président / Présidente : Christine Bodemer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Chevret, Audrey Nosbaum, Gaëlle Lelandais, Rodolphe Thiebaut
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvie Chevret, Audrey Nosbaum

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prurit

Eczéma atopique

Maladies -- Classification

Intelligence artificielle en médecine

Dermatologie

Mots clés libres

Dermatologie atopique

Transcriptome

Endotype

Prurit

Statistique

Apprentissage machine

Atopic Dermatitis

Transcriptomics

Endotype

Pruritus

Statistics

Machine learning

Résumé

La dermatite atopique (AD) est une maladie inflammatoire de la peau qui touche selon l’origine géographique jusqu’à 20% des enfants et 5% des adultes. Elle est marquée par une forte hétérogénéité aussi bien clinique, biologique, qu’en terme de conséquence pour le patient. Cette variabilité interindividuelle est probablement liée à des mécanismes distincts qui pourraient être la cible de traitements personnalisés. Dans cette thèse, nous avons appliqué deux stratégies distinctes sur une importante cohorte transcriptomique issue du consortium MAARS, d’échantillons cutanés AD (n=82) et sains (n=213).1) L’approche non-supervisée, a permis l’identification de gènes hypervariables spécifiques de l’AD. A partir de ces gènes, quatre groupes de patients ont été constitués, caractérisés par des mécanismes biologiques et des présentations cliniques distinctes. L’existence de ces quatre endotypes a été validé sur une cohorte indépendante.2) L’approche supervisée s’est intéressée à l’exploration du prurit, un symptôme de l’AD très invalidant. En utilisant des approches innovantes comme l’apprentissage machine, nous avons identifié une signature génétique du prurit. Elle a permis de prédire l’intensité du prurit avec une précision importante et d’identifier de nouveaux mécanismes.Ces deux stratégies complémentaires ont tiré profit de l’importance de la cohorte et de la technologie utilisé permettant des découvertes originales, aussi bien méthodologiques et biologiques.

Atopic dermatitis (AD) is a frequent inflammatory dermatitis that concerns up to 5% of adults and 20% of children depending on their origins. It is a highly heterogeneous disease at the clinical and biological levels. Interindividual variabilities should underline distinct pathophysiological mechanisms that could be targeted by personalized therapeutics. In this thesis work, we applied two strategies to the largest transcriptomics cohort (MAARS Consortium). We used n=82 AD and n=213 healthy controls skin samples.1) The unsupervised approach identified AD hyper-variable genes in comparison to healthy controls. These genes were used to cluster patients into four groups with distinct underlying mechanisms and clinical characterization. The exitance of four endotypes was then validated on an external cohort.2) The supervised approach focused on the understanding of pruritus. This symptom takes an important part in the AD burden. Combining machine learning and statistical models, we identified a pruritus genetic signature able to accurately predict pruritus intensity and revealed new mechanisms.These complimentary strategies took advantage of our large cohort and good quality data to reveal original findings at the methodological and biological levels.