Étude des interactions hôte-pathogène et nouvelles pistes thérapeutiques chez Theileria annulata

Study of host-pathogen interactions and new therapeutic approaches to treat Theileria infections

• Auteur / Autrice : Marie Villares
• Direction : Jonathan Weitzman
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 16/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Épigénétique et destin cellulaire (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Fernando Rodrigues-Lima
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fernando Rodrigues-Lima, Lucile Espert, Mohamed-Ali Hakimi, Fabienne Malagnac, Etienne Morel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lucile Espert, Mohamed-Ali Hakimi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions hôte-parasite

Cancer

Autophagie

Épigénétique

Mots clés libres

Interactions parasite-hôte

Epigénétique

Cancer

Petites molécules inhibitrices

Autophagie

Parasite-host interactions

Epigenetics

Cancer

Small inhibitory molecules

Autophagy

Résumé

Un cinquième des cancers sont d'origine infectieuse, soulignant l'importance de trouver de nouveaux traitements contre les infections microbiennes. Nous étudions un modèle expérimental unique de transformation leucocytaire, induite par Theileria, à la croisée des chemins entre les domaines des maladies infectieuses, du cancer et de l'épigénétique. Theileria est une famille de parasites intracellulaires appartenant au phylum des Apicomplexes ; ils sont liés à des agents pathogènes plus connus qui causent de graves maladies humaines (comme le Paludisme dû à Plasmodium ou Toxoplasma responsable de la Toxoplasmose). Theileria est un vrai maître dans la manipulation du réseau de signalisation de la cellule hôte et de l'épigénome de l'hôte bovin. Il a la remarquable capacité de transformer les leucocytes de l'hôte, provoquant des tumeurs de type lymphome chez les bovins et la mort du bétail avec de graves conséquences socio-économiques dans les pays d'Afrique et d'Asie. Nous avons mis en place des criblages basés sur la microscopie pour rechercher de nouveaux traitements contre la theilériose et des inhibiteurs du phénotype transformé par le parasite dans les cellules infectées. Nous avons testé un grand nombre de composés, notamment (i) une bibliothèque d'inhibiteurs anti-infectieux connus, pour rechercher des alternatives à la molécule anti-Theileriale, la Buparvaquone et (ii) une bibliothèque de composés développés comme inhibiteurs d'enzymes épigénétiques pour traiter le cancer. Le premier criblage a permis d'identifier une nouvelle molécule dont le mécanisme d'action n'implique pas l'oncoprotéine parasitaire sécrétée TaPin1. Nous avons découvert dans le second criblage de nouveaux composés ayant la capacité inattendue de réduire la survie des parasites sans impacter la prolifération des cellules hôtes. Nous avons développé des approches de « Click chemistry » et de protéomiques pour déterminer la cible de ces composés et caractériser leur mode d'action. Cela nous a permis de constater que la régulation de l'autophagie était primordiale dans le processus d'infection : elle serait inhibée par Theileria et réactivée suite au traitement. Au cours de ces études, nous avons également identifié une nouvelle marque d'histone spécifique du parasite (monométhylation H3K18), qui joue un rôle central dans le cycle de vie de Theileria et représente également une cible pour un potentiel traitement. Ces résultats combinés mettent en évidence différentes stratégies pour cibler soit les protéines parasitaires, soit les voies cellulaires de l'hôte afin de lutter contre l'infection parasitaire. Nous concluons que Theileria offre un modèle fascinant pour explorer la complexité des interactions hôte-parasite dans le but de développer de nouvelles thérapies anti-parasitaires et même anti-cancéreuses.

Around 20% of cancers have an infectious origin, highlighting the importance of new treatments against microbial infections. We study the unique experimental model of Theileria-induced leukocyte transformation, at the cross-roads between the fields of infectious diseases, cancer and epigenetics. Theileria spp. are a family of intracellular parasites belonging to the Apicomplexa phylum; they are related to well-known pathogens that cause human diseases (such as Plasmodium that causes malaria or Toxoplasma that causes toxoplasmosis). Theileria parasites are masters of manipulating the host cell signaling network and bovine host epigenome. Theileria annulata has the remarkable ability to transform host leukocytes, causing lymphoma-like tumors in cattle and livestock fatality with serious socio-economic consequences in countries across Africa and Asia. We set up microscopy-based screens to search for new treatments against theileriosis and inhibitors of the parasite-transformed phenotypes in infected cells. We tested a large number of compounds, including (i) a library of known anti-infection inhibitors to search for alternatives to the anti-Theileria drug Buparvaquone, and (ii) a library of compounds developed as inhibitors of epigenetic enzymes to treat cancer. The former identified a novel drug which functions without targeting the secreted parasite oncoprotein TaPin1. The latter led us to novel compounds with the unexpected capacity to reduce parasite survival without impacting host cell proliferation. We developed "Click chemistry" and proteomics approaches to determine the target of these drugs and characterize their mode of action. We found that regulation of host cell autophagy appears to be critical for parasite survival and drug action. During these studies, we also identified a novel parasite-specific histone mark (H3K18 methylation), that plays a central role in the life cycle of Theileria and also represents a target for drug intervention. These combined findings highlight different strategies to target either parasite proteins or host cellular pathways in order to fight parasite infection. We conclude that Theileria offers a fascinating model to explore the complexity of parasite-host interactions in an attempt to develop novel therapeutics.