Thèse soutenue

Rôle de PCSK9 et des variations du gène APOE dans la modulation de l’athérosclérose : approches moléculaires et physiopathologiques
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Auteur / Autrice : Yara Abou Khalil
Direction : Mathilde VarretMarianne Abi Fadel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génétique
Date : Soutenance le 28/09/2021
Etablissement(s) : Université Paris Cité en cotutelle avec Université Saint-Joseph (Beyrouth)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (Paris ; 2014-....)
Jury : Président / Présidente : Alain Carrié
Examinateurs / Examinatrices : Mathilde Varret, Marianne Abi Fadel, Alain Carrié, Philippe Boucher, Muriel Laffargue, Paul Achouh, Nassim Farès
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Boucher, Muriel Laffargue

Mots clés

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Résumé

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Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause de mortalité au monde avec plus de 30% des cas. L'athérosclérose est l'une des principales causes de MCV. Elle consiste en la formation au niveau de la paroi artérielle de plaques d'athérome dont le cholestérol, les cellules musculaires lisses (CML) et les cellules spumeuses qui en dérivent sont parmi les principaux constituants. L'hypercholestérolémie est l'un des facteurs de risque majeurs de l'athérosclérose, elle touche près de 20% de la population dans le monde. L'hypercholestérolémie à transmission autosomique dominante (ADH) est caractérisée par des taux plasmatiques anormalement élevés de cholestérol total et de cholestérol lié aux particules LDL (low density liporpotein). Elle est due à des défauts génétiques au niveau de quatre gènes principaux : LDLR, APOB, PCSK9 et, APOE. L'objectif principal de cette thèse est d'identifier de nouveaux acteurs du développement de l'athérosclérose et des MCV. La première partie de ce travail consiste à étudier l'implication du gène APOE dans l'ADH en France, et ceci à travers « le Réseau National de Recherche sur les Hypercholestérolémies ». Quant à la deuxième partie de ce travail, elle consiste, grâce à la biobanque cardiovasculaire mise en place dans l'unité, à étudier le rôle joué par PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilysin Kexin type 9) dans le développement de l'athérome au niveau de la paroi vasculaire indépendamment de son rôle bien établi sur le récepteur des LDL au niveau hépatique. Ce projet de recherche a permis par le séquençage du gène APOE chez des proposants ADH sans mutation connue dans les gènes LDLR/APOB/PCSK9, d'établir le spectre de mutations APOE dans une cohorte de proposants ADH en France. 31 variants rares ont été identifiés chez 76 proposants dont 5 déjà impliqués dans des dyslipidémies. Cependant, la complexité de la fonction de l'apoE dans l'homéostasie lipidique rend l'interprétation des nouveaux variants trouvés difficile et dépendante de nombreux facteurs. Le dépistage des variants APOE devrait être inclus dans la routine de diagnostic de l'ADH afin d'améliorer le pronostic et la prise en charge des patients et de leurs apparentés. En ce qui concerne le rôle de PCSK9 dans l'athérosclérose, les études sur des tissus aortiques humains ont montré que PCSK9 plasmatique pénètre dans la paroi artérielle où elle est détectée dans les CML au niveau de l'intima, d'autant plus que la paroi est athéromateuse. Les études sur des cultures primaires de CML humaines ont montré que celles-ci n'expriment pas PCSK9 et que PCSK9 semble interagir avec certains récepteurs scavengers exprimés par ces cellules tels que LOX1. La mise en évidence d'une telle fonction de PCSK9 plasmatique permettrait d'élargir le spectre d'application des anticorps monoclonaux anti-PCSK9 à la prévention du développement de l'athérosclérose. Ainsi, les études génétiques associées à des études fonctionnelles et mécanistiques permet la détermination de nouveaux acteurs de l'athérosclérose et ses facteurs de risque, une meilleure compréhension de ses mécanismes physiopathologiques et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.