Etude mécanistique de l’effet multivalent sur l’inhibition des glycosidases : conception, synthèse et évaluation biologique d’iminosucres multimériques

Mechanistic study of the multivalent effect on glycosidase inhibition : design, synthesis ans biological evaluation of multimeric iminosugars

• Auteur / Autrice : Yan Liang
• Direction : Philippe Compain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 26/10/2021
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Myriam Seemann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Aurélien Alix, Anne Bodlenner
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadia Pellegrini-Moïse, Juan Xie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Relations structure-activité

Synthèse (chimie) -- Inhibiteurs

Glycosidases

Iminosucres

Chimie

Mots clés libres

Iminosucres

Inhibiteurs de glycosidase

Effet multivalent

Relation structure-activité

Cyclopeptoïde

CuAAC

Cyanures de glycosyles

1,6-anhydrosucres

Réactions d'ouverture de cycle

Iminosugars

Glycosidase inhibitors

Multivalent effect

Structure-activity relationship studies

Cyclopeptoid

CuAAC

Glycosyl cyanides

1,6-anhydrosugars

Ring-opening reactions

Résumé

Depuis la découverte d'un effet multivalent spectaculaire sur l'inhibition des glycosidases en 2010, des résultats impressionnants ont été obtenus, notamment avec un cluster 36-valent montrant la meilleure amélioration d’affinité sur une glycosidase connue à ce jour : un gain d’affinité de 4700 par inhitope par rapport à l'interaction monovalente. Bien que les mécanismes sous-jacents à cet effet aient été étudiés par différentes techniques physiques, le rôle exact et l'impact des différents mécanismes individuels interconnectés restaient non entièrement résolus. Le projet principal a été d’améliorer la compréhension de cet effet multivalent et de chercher le nombre minimum de ligands nécessaires pour atteindre un effet élevé. La synthèse d'une nouvelle bibliothèque d'iminosucres multimériques portés par des cyclopeptoïdes, avec la suppression progressive de différentes sous-parties du meilleur cluster 36-valent, a permis de mieux comprendre l'impact de l'effet de glissement sur la mise en place du complexe reliant deux enzymes. Le deuxième projet portait sur le développement d'une nouvelle méthode pour la synthèse stéréosélective de cyanures de glycosyle en tant que précurseurs de C-glycosides en utilisant l'ouverture d’1,6-anhydrosucres. Cette méthode peut être utile pour la synthèse d'inhibiteurs multimériques basés sur des C-glycosides ciblant des enzymes dont les substrats sont des sucres.

Since the discovery of a dramatic multivalent effect on glycosidase inhibition in 2010, impressive results have been obtained, especially with a 36-valent cluster showing the best binding enhancement reported on a glycosidase so far: a 4700-fold gain on a valency-corrected basis compared to monovalent interaction. Although the mechanisms underlying this effect had been investigated by different physical techniques, the exact role and impact of different individual interconnected mechanisms was still unsolved. The main project was to push the understanding of the multivalent inhibitory effect and probe the minimum number of ligands needed to reach a high effect. The synthesis of a new library of cyclopeptoid-based iminosugar clusters based on a progressive removal of different sub-sections of the best 36-valent cluster shed light on the impact of the bind-and-recapture effect on the implementation of the cross-linking between two enzymes. The second project was the development of a new method for the stereoselective synthesis of glycosyl cyanides as versatile C-glycoside precursors ring-opening of 1,6-anhydrosugars. This method may be useful for the synthesis of multimeric carbohydrate-processing enzyme inhibitors based on C-glycoside inhitopes.