Etude de complexes de CuII à visée diagnostique et thérapeutique dans les maladies liées au cuivre

Study of CuII-complexes for potential diagnostic and therapeutic applications in CuII-related diseases

• Auteur / Autrice : Enrico Falcone
• Direction : Peter Faller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie biologique et thérapeutique
• Date : Soutenance le 27/09/2021
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Ulrich
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Wojciech Bal
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Delangle, Clotilde Policar
• DOI : 10.70675/7c6d67b2z9b2bz4914zb400zf593ec0d6bf7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie pharmaceutique

Cuivre

Anticancéreux

Mots clés libres

Cuivre échangeable

Sonde luminescente

ATCUN

Lanthanide

Médicaments anticancéreux

Thiosemicarbazones

ROS

Exchangeable copper

Luminescent probe

ATCUN

Lanthanide

Anticancer drugs

Thiosemicarbazones

ROS

Résumé

La perturbation de l’homéostasie du Cu, en particulier l’augmentation du Cu échangeable dans le sang ou l’urine, est liée à la maladie de Wilson, d'Alzheimer ou des cancers. Cette thèse présente la conception de sondes luminescentes réversibles à CuII ayant une affinité, sélectivité et détectabilité adaptées pour mesurer le CuII échangeable dans des échantillons biologiques. Après avoir montré la difficulté de concevoir des sondes turn-on réversibles, nous avons développé des sondes turn-off et ratiométriques basées sur un motif peptidique liant le CuII (ATCUN) et des complexes luminescents de lanthanides, qui ont été capables de détecter le CuII dans des milieux biologiques. En outre, nous avons étudié la capacité de médicaments anticancéreux tels que les thiosemicarbazones (TCSs) à extraire le CuII de l’albumine sérique et à produire des ROS en présence de glutathion et de dioxygène. Les résultats suggèrent que les TSCs sont capables de retirer le CuII par l’albumine, que la production de ROS par les complexes CuII-TSCs corrèle avec leur activité anticancéreuse et que le plus bas pH lysosomale pourrait être important pour leur activité.

Cu dyshomeostasis, notably increased levels of the exchangeable Cu in serum and/or urine, have been correlated with pathologies such as Wilson’s and Alzheimer’s diseases and cancer. This thesis mostly focused on the design of reversible CuII-responsive luminescent probes having suited affinity and selectivity for CuII, as well as detectability, for the detection of exchangeable CuII in biological samples. After showing that the design of reversible turn-on probes is extremely challenging, we developed turn-off and ratiometric probes based on the CuII-binding Xxx-Zzz-His peptide motif and luminescent lanthanide complexes, which were able to detect CuII in biological media. Moreover, we investigated the ability of the putative Cu-based anticancer drugs thiosemicarbazones (TSCs) to bind CuII in the presence of human serum albumin (HSA) and then to generate ROS in the presence of glutathione (GSH) and O2 at different pHs. Our results suggest that (i) TCSs are able to pick up CuII from HSA, (ii) the ROS generation by CuII-TSCs in the presence of GSH and O2 correlates with their anticancer activity and (iii) the lower lysosomal pH might play a key role in their activity.