Thèse soutenue

Étude du rôle de la protéine précurseur amyloïde humaine (APP) au cours de la neurogenèse corticale humaine
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Auteur / Autrice : Khadijeh Shabani Miankoushki
Direction : Bassem A. Hassan
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 24/02/2021
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Alessandra Pierani
Examinateurs / Examinatrices : Isabel Liste Noya, François Guillemot
Rapporteurs / Rapporteuses : Alessandra Pierani, Laure Bally-Cuif

Résumé

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Le néocortex est la partie hautement élaborée du cerveau humain qui est responsable d'un comportement cognitif complexe. Au cours de l'embryogenèse, les cellules progénitrices neurales corticales humaines (PNJ) génèrent initialement des neurones à un rythme particulièrement lent tout en préservant leur état progéniteur pendant une période relativement longue, contribuant en partie à l'augmentation de la taille corticale humaine. La protéine précurseur amyloïde (APP), qui est responsable des formes génétiques de la maladie d'Alzheimer, est fortement exprimée dans les premiers jours embryonnaires dans les neurosphères télencéphaliques humaines, avec la différenciation, la migration et la maturation des neurones corticaux. Cependant, le rôle de l'APP dans le développement du contexte humain est totalement inexploré. L'introduction générale de cette thèse résume les découvertes précédentes sur la neurogenèse corticale et l'implication de l'APP dans divers aspects de la neurobiologie avec un accent sur le développement du cortex humain. Nous avons émis l'hypothèse que l'APP pourrait jouer un rôle dans le développement du cortex humain et ce projet décrit une stratégie pour dévoiler les fonctions physiologiques de l'APP humaine au cours du développement cortical. Nous avons utilisé des cellules souches pluripotentes induites par l'homme comme modèle. Nous avons produit une application iPSC knock-out dans deux milieux génétiques différents et étudié la neurogenèse corticale en 2D et 3D. Nous avons constaté que la perte de l'APP provoque une différenciation prématurée spécifiquement chez les progéniteurs corticaux humains, mais le timing relativement lent de la maturation neuronale semble préservé. En revanche, nous n'avons trouvé aucun effet sur les progéniteurs corticaux de souris et le taux de génération de neurones moteurs spinaux humains. Mécanistiquement, la perte de la cellule APP déclenche de manière autonome la conversion des PNJ corticaux à un état neurogène par la répression de la voie canonique Wnt et la régulation à la hausse et l'activation de AP1 (Jun et Fos), les gènes de réponse au stress bien connus. AP1 active les protéines proneurales en aval, comme la neurogénine2 et le lymphome 6 à cellules B (Bcl6), induisant ainsi les progéniteurs neuraux à sortir du cycle cellulaire et à se différencier prématurément. Ces phénotypes peuvent être complètement sauvés soit en restaurant l'APP, soit en ajoutant du Wnt3a exogène pour restaurer la prolifération des NPC et en inhibant l'activité AP1 pour inhiber la différenciation prématurée. En résumé, ce projet révèle un rôle spécifique du cortex humain pour l'APP dans la régulation de la neurogenèse et identifie la régulation du stress cellulaire comme un mécanisme intrinsèque potentiel pour le maintien prolongé du destin des progéniteurs corticaux humains.