Instabilité des microsatellites et cancer : mise à profit du séquençage de nouvelle génération pour l’identification de ce phénotype tumoral et l’analyse des mécanismes de résistance à l’immunothérapie

Instability of Microsatellites and Cancer : Taking Advantage of Next Generation Sequencing for the Identification of this Tumor Phenotype and the Analysis of the Mechanisms of Resistance to Immunotherapy

• Auteur / Autrice : Toky Ratovomanana
• Direction : Alex Duval
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance le 08/12/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Aucouturier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Jonchère, Romain Cohen, Patricia Kannouche, Agusti Alentorn
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Janick Selves, Aziz Zaanan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

ADN -- Réparation

Cancérologie

Résistance à l'immunothérapie

Séquençage à haut débit

Satellites (génétique)

Mots clés libres

Déficience MMR

Test diagnostic

Immunothérapie

Instabilité des microsatellites

Séquençage à haut débit

Biomarqueur

Defective mismatch repair (dMMR)

Diagnostic test

Immunotherapy

Microsatellite instability (MSI);

Next-generation sequencing

Biomarker

Résumé

L'instabilité des séquences microsatellites de l’ADN (MSI) signe un phénotype tumoral fréquent associé à de nombreux cancers chez l’homme. Elle est consécutive à la déficience du système MMR (pour mismatch repair). Sur un plan clinique, les cancers MSI ont ces dernières années grandement bénéficié de l’avènement des inhibiteurs de protéines du point de contrôle immunitaire (ICKi pour Immune Checkpoint Inhibiteurs), qui ont permis d'importants progrès thérapeutiques, en particulier pour le traitement des malades avec un cancer MSI métastatique. A l'ère de l'immunothérapie, la détection du phénotype MSI est donc un enjeu majeur en oncologie clinique. Un autre défi est de détecter aujourd’hui au décours les facteurs prédictifs de sensibilité ou de résistance à ces nouvelles thérapies de précision chez les patients. Au cours de ma thèse, j’ai travaillé à la détection du phénotype MSI dans le cancer, avec une méthode moderne de séquençage, à haut débit de l’ADN tumoral. J’ai ainsi développé un nouvel algorithme, MSICare, et démontré les performances optimales de ce nouvel outil diagnostique [Sensibilité et Spécificité de 100%] (Ratovomanana et al. Gastroenterology 2021 et Brevet EP21305121s). Les perspectives sont aujourd’hui de démontrer les performances élevées de l’outil MSICare en pan-Cancer, afin de le hisser aux conditions ou il pourrait faire autorité demain en routine clinique. Dans une deuxième partie de ma thèse j’ai identifié des marqueurs ADN et ARN prédictif de l’efficacité des ICKi chez ces malades. Les résultats sont encourageants, néanmoins il faut absolument valider ces données par l’étude d’une cohorte supplémentaire de patients.

Microsatellite instability (MSI) is a common tumor phenotype associated with many human cancers. It is a consequence of the deficiency of the MMR (mismatch repair) system. Clinically, MSI cancers have greatly benefited in recent years from the advent of Immune Checkpoint Protein Inhibitors (ICKi), which have led to significant therapeutic advances, particularly in the treatment of patients with metastatic MSI cancer. In the era of immunotherapy, the detection of the MSI phenotype is therefore a major challenge in clinical oncology. Another challenge is to detect the predictive factors of sensitivity or resistance to these new precision therapies in patients. During my thesis, I worked on the detection of the MSI phenotype in cancer, with a modern method of high throughput sequencing of tumor DNA. I developed a new algorithm, MSICare, and demonstrated the optimal performance of this new diagnostic tool [100% Sensitivity and Specificity] (Ratovomanana et al. Gastroenterology 2021 and Patent EP21305121s). The perspectives are now to demonstrate the high performances of the MSICare tool in pan-cancer, in order to raise it to the conditions where it could be the authority in tomorrow's clinical routine. In a second part of my thesis, I identified DNA and RNA markers predictive of the efficacy of ICKi in these patients. The results are encouraging, but it is essential to validate these data by studying additional cohort of patients.