Implication du microbiote intestinal dans la résolution à long terme du diabète de type 2 après bypass Roux-en-Y

Implication of the gut microbiota in long-term type-2 diabetes resolution after Roux-en-Y gastric bypass

• Auteur / Autrice : Jean Debédat
• Direction : Karine Clément, Judith Wisnewsky-Aron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance le 26/05/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et obésités (approches systémiques) (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Seksik
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Paule Claus, François Pattou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Maguin, Matteo Serino

Mots clés

Mots clés contrôlés

Suivi de cohortes de malades

Transplantation de microbiote fécal

Flore intestinale

Obésité -- Chirurgie

Diabète non-insulinodépendant

Mots clés libres

Microbiote intestinal

Chirurgie bariatrique

Diabete de type 2

Obésité

Transfert de matières fécales

Etudes translationnelles

Gut microbiota

Bariatric surgery

Type 2 diabetes

Obesity

Fecal transfer

Translational studies

Résumé

Le bypass Roux-en-Y (RYGB) permet d’induire une perte de poids massive et durable chez des patients atteints d’obésité sévère, ainsi qu’une rémission du diabète de type 2 (DT2) chez environ 50% des patients, bien que cette proportion diminue avec le temps. Notre équipe et d’autres ont décrit des modifications de la composition du microbiote intestinal (MI) à court et long terme après RYGB. Nous faisons l’hypothèse donc que ces modifications du MI participent à l’amélioration métabolique, et/ou la réaggravation du DT2 après quelques années. Grace à la description d’une cohorte de 175 patients DT2 ayant eu un RYGB et ayant été caractérisés au cours des 5 années post-RYGB, et montrons que plusieurs paramètres cliniques sont associés à la probabilité de rémission du T2D, ce qui nous a permis de développer un score de prédiction de la rémission du DT2 à 5 ans, le 5y-Ad-DiaRem. Nous avons ensuite réalisé des séquençages métagénomiques par MinION du MI de 100 de ces patients à 5 ans postopératoire. Par clustering hiérarchique, nous avons mis en évidence 2 groupes de sévérité du DT2. Nous montrons que ces groupes présentent des différences notoires de composition du MI. Afin d’apprécier la causalité liant amélioration métabolique post-RYGB et MI, nous avons réalisé une étude de transferts de matières fécales, qui a montré une modulation métabolique notable (tolérance au glucose, résistance à l’insuline) chez les animaux receveurs en lien direct avec l’état métabolique des donneurs. Nos résultats démontrent donc la contribution partielle du MI à l’amélioration métabolique post-RYGB, ce qui offre des perspectives prédictives, mécanistiques et thérapeutiques très précieuses.

Roux-en-Y bypass (RYGB) can induce massive and durable weight loss in patients with severe obesity, as well as a remission of type 2 diabetes (T2DM) in about 50% of patients, although this proportion tends to decrease with time. Our team and others have described deep modulations of both the composition and functionality of the gut microbiota (GM) in the short and long term after RYGB. We therefore hypothesize that these microbial changes contribute to the observed metabolic improvements and/or the re-aggravation of T2DM a few years after RYGB. Through the description of a cohort of 175 patients with baseline T2D who underwent RYGB and were characterized during 5 years post-RYGB, we show that several clinical parameters are associated with the probability of T2D remission. Using these results, we developed a prediction score of long-term T2D remission, the 5y-Ad-DiaRem. We then performed nanopore-based sequencing using the MinION of the GM of 100 of these patients at 5 years. By hierarchical clustering, we highlighted 2 groups of T2DM severity. We show that these groups show significant differences in GM composition. In order to assess the causality linking post-RYGB metabolic improvement and GM, we performed a fecal matter transplantation study in mice, which induced a notable metabolic modulation (glucose tolerance, insulin resistance) in the recipient animals directly related to the metabolic status of the donors. Our results thus demonstrate the partial contribution of MI to post-RYGB metabolic improvement, which offers very valuable predictive, mechanistic and therapeutic perspectives.