Effet de l'exercice physique, combiné ou non à une thérapie génique, sur la fonction musculaire de modèles murins de dystrophie musculaire de Duchenne

Effect of exercise, combined or not with gene therapy, on muscle function in mice models of Duchenne muscular dystrophy

• Auteur / Autrice : Alexandra Monceau
• Direction : Arnaud Ferry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance le 30/09/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en myologie (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Onnik Agbulut
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Capucine Trollet, Athanassia Sotiropoulos
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julien Ochala, Amélie Rebillard
• DOI : 10.70675/54e32aa0z4496z4112zaad1z72c42c4a5d35

Mots clés

Mots clés contrôlés

Myopathie pseudo-hypertrophique de Duchenne

Thérapeutique par l'exercice

Thérapie génique

Muscles striés

Muscles -- Métabolisme

Souris de laboratoire

Mots clés libres

Muscle squelettique

Exercice physique

Thérapie génique

D2-mdx

Mdx

Skeletal muscle

Physical exercise

Gene therapy

D2-mdx

Mdx

Résumé

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire causée par des mutations du gène DMD codant la dystrophine. Son absence engendre une fragilité musculaire accrue, et une faiblesse musculaire extrême. Il n’existe pas encore de traitement curatif, mais l’utilisation de plusieurs approches thérapeutiques combinées semble prometteuse. Nous avons testé l’idée que l’activité physique régulière pourrait être un moyen de diminuer les symptômes dystrophiques du muscle squelettique, dans des modèles murins de DMD. Tout d’abord, nous avons évalué l’effet d’un exercice physique chronique d’endurance lorsqu'il est associé à la surexpression de Prox1, un facteur de transcription connu pour favoriser des fibres plus lentes dans un muscle sain, celles-ci étant moins atteintes dans la DMD. Nous avons mis en évidence que cette combinaison permettait de diminuer la fragilité musculaire, chez la souris mdx, le modèle murin classique de la DMD, et avait donc le potentiel d’arrêter la progression de la pathologie. Par la suite, nous avons regardé l’effet de l’exercice physique chronique d’endurance lorsqu’il est combiné à une thérapie génique, qui restaure l’expression de la dystrophine, chez la souris D2-mdx, un modèle sévère de DMD. Nous avons montré que l’exercice chronique d’endurance diminuait l’efficacité de la thérapie génique, en diminuant la restauration de la dystrophine. Enfin, nous avons caractérisé les effets de l’exercice physique chronique de résistance chez la souris D2-mdx. Nos résultats indiquent une amélioration très importante de la fonction musculaire en réponse à la surcharge mécanique, sans dommages musculaires évidents dans ce modèle sévère.

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a neuromuscular disease caused by mutations in the DMD gene encoding dystrophin, a protein essential for the integrity of the skeletal muscle fiber. Its absence causes increased muscle fragility, and extreme muscle weakness. Currently, there is no curative treatment, but the use of several combined therapeutic approaches seems promising. We tested the idea that regular physical activity could be a way to decrease dystrophic symptoms of skeletal muscle, especially those related to muscle function, in mice models of DMD. First, we evaluated the effect of chronic endurance exercise when combined with overexpression of Prox1, a transcription factor known to promote slower fibers in healthy muscle, which are less affected in DMD. We demonstrated that this combination allowed to decrease muscle fragility in mdx mice, the classical mouse model of DMD, and thus had the potential to stop the progression of the disease. Subsequently, we were interested in the effect of chronic endurance exercise when combined with gene therapy, which restores dystrophin expression, in D2-mdx mouse, a severe model of DMD. We showed that chronic endurance exercise decreased the efficiency of the gene therapy, by decreasing the restoration of dystrophin. Finally, we characterized the effects of chronic resistance exercise in D2-mdx mice. Our results indicate an incredibly significant improvement in muscle function in response to mechanical overload, without obvious muscle damage in this severe model.