Muscle, nutrition et tumeurs primitives hépatiques : de la prise en charge médico chirurgicale à l'optimisation pronostique

Muscle, nutrition, primary liver tumors : from medico-surgical management to prognostic optimization

• Auteur / Autrice : Laurence Lacaze
• Direction : Ronan Thibault, David Val-Laillet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Nutrition et pathologies métaboliques
• Date : Soutenance le 16/12/2021
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition, métabolismes et cancer (Rennes)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Déchelotte
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jamila Meharzi-Faivre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Savary-Auzeloux, Mouna Hanachi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tissu adipeux

Sarcopénie

Dénutrition

Corps -- Composition chimique

Mots clés libres

Composition corporelle

Dénutrition

Sarcopénie

Tissu adipeux

Cholangiocarcinome

Body composition

Malnutrition

Sarcopenia

Muscle mass

Adiposity

Résumé

La dénutrition est un problème de santé publique dans le monde. Elle se manifeste par une perte de masse musculaire. Celle-ci impacte négativement le pronostic de nombreux cancers, notamment les cancers du foie. L’obésité sarcopénique, dont la prévalence augmente, joue également un rôle pronostique péjoratif. La composition corporelle par scanner sur une coupe axiale passant par la 3ème vertèbre lombaire est une des méthodes de diagnostic de la dénutrition et de la sarcopénie. La tomodensitométrie a l’avantage d’être utilisée au cours du suivi des patients atteints de cancer. Dans la première partie de cette thèse, nous avons évalué la prévalence de la diminution de masse musculaire, puis l’impact de la composition corporelle sur la survie globale et la survie sans récidive chez les patients opérés à visée curative de cholangiocarcinome intrahépatique, 2ème tumeur hépatique primitive la plus fréquente. Nous avons mis en évidence que la prévalence de la dénutrition pré-opératoire était élevée et que c’est l’augmentation de la graisse viscérale qui était un facteur de mauvais pronostic. En l’absence de modèle standardisé de dénutrition protéino-énergétique chez le gros mammifère, nous avons eu pour second objectif de développer chez le miniporc Yucatan un modèle de dénutrition de type marasmique, proche de ce qui est observé dans l’anorexie restrictive humaine. Les porcs sont des animaux proches de l’Homme sur le plan physiologique, constituant un bon modèle d’étude de la composition corporelle et du métabolisme musculaire. Une restriction protéino-énergétique de 8 semaines a induit une perte de poids supérieure à 10%, une baisse de la masse musculaire et de la masse grasse, ainsi qu’une diminution de la surface des fibres musculaires. La restriction s’accompagne d’une stimulation de la phosphorylation de l’AMPK, (senseur métabolique de la cellule) et de Akt sans activation de 4EBP1 and P70S6K dans les muscles trapezius et biceps femoris, ainsi que d’une tendance à la diminution de l’expression de la myostatine dans le trapezius. Il a également été observé une diminution de l’alpha-diversité du microbiote intestinal. Ce modèle mime donc bien la dénutrition marasmique humaine et pourrait notamment servir dans des études précliniques explorant l’impact de la dénutrition sur la régénération du foie.

Abstract: Malnutrition is currently a public health problem around the world, and is characterized by a loss of muscle mass. This negatively impacts the prognosis of many cancers, especially liver cancers. Sarcopenic obesity, the prevalence of which is increasing, also plays a negative prognostic role. The assessment of body composition by CT scan targeted on the 3rd lumbar vertebra level is currently advised to diagnose malnutrition. Computed tomography has the advantage of being routinely used during the follow-up of patients with cancer. In the first part of our work, we assessed the prevalence of decreased muscle mass and the impact of body composition on overall survival and recurrence-free survival in patients operated for curative treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma, the 2nd most frequent primary liver tumor. We show that the preoperative prevalence of malnutrition is high and that the increase of visceral fat area is associated with worse survival. In the absence of a standardized large mammal model of protein-energy malnutrition, our second objective was to develop a Yucatan minipig model of marasmic-type malnutrition as observed in human restrictive anorexia. Pigs are physiologically close to humans, allowing the study of body composition and metabolism. An 8-week protein-energy restriction induced a weight loss greater than 10%, a decrease in muscle mass and fat mass, as well as a decrease in the cross-sectional area of muscle fibers. We observed activations of AMPK (energetic sensor of the cell) and Akt both in biceps femoris and trapezius without activation of 4EBP1 and P70S6K. Myostatin mRNA levels tended to decrease in the trapezius muscle, whereas no significant change was reported in the biceps femoris A decreased alpha diversity of the gut microbiota was reported. This model therefore mimics human marasmic malnutrition and could be used in particular in preclinical studies investigating the impact of malnutrition on liver regeneration.