Thèse soutenue

Décryptage du rôle du gène Hacd1 dans le fonctionnement mitochondrial et musculaire
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Auteur / Autrice : Aymeline Vandestienne-Ratnam
Direction : Laurent TiretFanny Pilot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance le 08/04/2021
Etablissement(s) : Paris 12
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) - Institut Mondor de Recherche Biomédicale / IMRB
Jury : Président / Présidente : Rémi Mounier
Examinateurs / Examinatrices : Laurent Tiret, Fanny Pilot, Athanassia Sotiropoulos, Carina Prip-Buus, Rodrigue Rossignol
Rapporteurs / Rapporteuses : Athanassia Sotiropoulos, Carina Prip-Buus

Résumé

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La déficience du gène HACD1 cause une myopathie chez le Chien et l’humain, caractérisée par une hypotrophie et une faiblesse musculaire. HACD1 est une enzyme impliquée dans l’élongation des acides gras à très longue chaine. Exprimée dans les muscles squelettiques, HACD1 permet une optimisation de la composition lipidique de la membrane des myoblastes lors de leur fusion. Dans le cadre de ma thèse, nous avons mis en évidence que les souris invalidées pour Hacd1 (Hacd1-KO) présentent une diminution du couplage mitochondrial par défaut de cardiolipine, à l’origine d’une protection contre l’obésité. Les muscles de ces souris présentent de plus une fragmentation du réseau mitochondrial. La dynamique de ce réseau étant liée à l’efficacité mitochondriale, nous avons exploré les mécanismes conduisant à la fragmentation. Nous avons observé que les protéines de la fusion et de la fission sont exprimés normalement, mais que la rigidité de la membrane mitochondriale externe est augmentée, ce qui pourrait entraver la fusion. Probablement, la fragmentation découlerait d’un défaut de composition lipidique des membranes mitochondriales. En parallèle, nous avons cherché à découpler les perturbations métaboliques et développementales des souris Hacd1-KO pour envisager une stratégie de traitement des désordres métaboliques. Enfin, nous avons essayé de contrecarrer la myopathie des souris Hacd1-KO par deux stratégies génétiques de modulation des membranes : une diminution de Dnm2 ou de la tétraspanine Cd9. La première, fonctionnant dans d’autres modèles de myopathies congénitales, n’a pas donné les résultats escomptés. La seconde a permis d’améliorer les performances des individus malades.