Towards the synthesis of amide analogues of cyclic dinucleotides, potential antibacterial, antiviral and anticancer agents

Vers la synthèse d’analogues amidiques de dinucléotides cycliques, potentiels agents antibactériens, antiviraux et anticancéreux

• Auteur / Autrice : Krystal Gaillard
• Direction : Jacques Lebreton, Monique Mathé-Allainmat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 14/12/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Marchand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Grosse, Jérôme Guillemont
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marc Campagne, Mélanie Ethève-Quelquejeu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métathèse (chimie)

Cellules eucaryotes

Mots clés libres

Macrolactamisation

N-alkylation

Résumé

Les dinucléotides cycliques (CDNs) sont des molécules naturelles présentes au sein des bactéries et des cellules eucaryotes. Dans les bactéries, ce sont principalement des messagers secondaires pouvant réguler des phénomènes biologiques tels que la régulation de la formation de biofilms. Dans les cellules eucaryotes, la liaison des CDNs naturels avec la protéine STING stimule les voies des signalisations ayant une activité antipathogène. Des modifications chimiques des CDNs peuvent être envisagées pour garantir notamment une résistance vis-à-vis des phosphodiestérases tout en maintenant l’affinité de ces molécules cycliques pour les systèmes biologiques ciblés. Différentes modifications ont été décrites dans la littérature dont la modification du lien internucléosidique, et notamment le remplacement du lien phosphodiester par un lien amide. Plusieurs approches synthétiques ont été étudiées dans la littérature pour accéder à des analogues amidiques de CDNs. L’objectif de ces travaux de thèse concerne la synthèse d’un analogue contraint bicyclique comportant le lien amide. Pour y parvenir nous avons mis en place deux voies de synthèse pour accéder au dinucléoside bicyclique. La première voie consiste à réaliser le dimère cyclique puis alkyler les fonctions amide et les relier via une réaction de métathèse. La seconde voie consiste à obtenir le dimère linéaire N-allylé puis par réactions successives de métathèse et macrolactamisation obtenir le dinucléoside bicyclique. Différentes étapes de réaction telles que l’alkylation des fonctions amides ou carbamates, la métathèse ou les couplages peptidiques ont nécessité des mises au point

Cyclic dinucleotides (CDNs) are natural molecules, found in bacteria and eukaryote cells. In bacteria, they are mainly secondary chemical messengers which can regulate diverse biological processes such as biofilm formation. In eukaryote cells, the natural CDNs bonding with the STING protein stimulates antipathogenic signaling pathways. Chemical modifications of CDNs can be considered so as to grant a resistance against phosphodiesterases while maintaining the affinity of these cyclic molecules towards the target biological systems. Diverse modifications are reported in literature, including the modification of the internucleosidic linkage. More specifically, this phosphodiester linkage can be replaced by an amide linkage. Various synthetic pathways were explored in literature to access these CDNs amidic analogues. The aim of this thesis work is the synthesis of a constrained bicyclic analogue comprising the amide linkage. To accomplish this, we established two synthetic pathways to obtain the bicyclic dinucleoside. The first pathway consists in forming the cyclic dimer then bonding the alkenylated amide functions via a metathesis reaction. The second pathway consists in preparing a linear N-allylated dimer, then forming the bicyclic dinucleoside by a succession of metathesis and macrolactamization. Several reaction steps such as the amide and carbamate alkylations, the metathesis and the peptidic couplings required synthetic adjustments