Contribution des marqueurs polymorphes KIR et HLA sur le répertoire des cellules Natural Killer en greffes de cellules souches hématopoïétiques haplo-identiques

Contribution of the polymorphic KIR and HLA markers on the Natural Killer cell repertoire in haploidentical hematopoietic stem cell transplants

• Auteur / Autrice : Léa Dubreuil
• Direction : Katia Gagné, Christelle Retière
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 16/12/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Thierry Lamy de la Chapelle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florent Malard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Di Cristofaro, Jacques Zimmer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leucémie

Transplantation de cellules souches

Antigène HLA-A1

Récepteurs KIR

Cellules NK

Mots clés libres

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Résumé

Les cellules Natural Killer (NK) jouent un rôle important en greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) par leur rôle antileucémique (GvL). Les GCSH haplo-identiques avec des incompatibilités HLA de classe I réalisées pour des patients leucémiques constituent un contexte privilégié pour une action bénéfique des cellules NK alloréactives. Cependant, le polymorphisme des marqueurs KIR et de leurs ligands HLA complexifient fortement les règles de structuration phénotypique et fonctionnelle du répertoire NK. Dans ce travail, nous avons évalué l’impact du polymorphisme allélique KIR2DL1/2/3 et des ligands HLA-C sur le répertoire et l’éducation des cellules NK KIR2DL+. Sur le plan fondamental, nous montrons que les individus avec un motif KIR centromérique AA présentent les allotypes KIR2DL dont la fréquence des cellules NK, le niveau d’expression, le potentiel de dégranulation des cellules NK et la force d’interactions KIR/HLA sont plus élevés par rapport aux individus CenAB ou CenBB. Sur le plan clinique, nos données montrent une incidence de rechute post-GSCH diminuée uniquement chez les patients avec des pathologies myéloïdes et greffés avec des donneurs CenAA. Au sein d’une cohorte de donneurs de sang HLA-C homozygotes, nous montrons que l'expression des molécules HLA-C dépend à la fois des populations lymphocytaires et des allotypes HLA-C. De plus, nous montrons que la nomenclature C1/C2 utilisée pour classer les ligands HLA-C des KIR2DL ne remplit pas tous les critères pour prédire l’éducation des cellules NK KIR2DL+. En conclusion, la prise en compte du polymorphisme des gènes KIR et HLA peut aider à affiner la sélection des donneurs de GCSH haplo- PTCy afin de favoriser ceux avec le meilleur effet GvL et plus largement améliorer les réponses NK dans le contexte des immunothérapies

Natural Killer (NK) cells have an important role in haematopoietic stem cell transplantations (HSCT) by their anti-graftleukemic effect (GvL). Haplo-identical HSCT with HLA class I incompatibilities for leukemic patients is a privileged context for a beneficial role of alloreactive NK cells. However, the polymorphism of KIR markers and their HLA ligands highly complicate the rules of phenotypic and functional structuring of the NK cell repertoire. In this work, we evaluated the impact of KIR2DL1/2/3 and HLAC allelic polymorphism on the repertoire and the education of KIR2DL+ NK cells. At the fundamental level, we show that individuals with a centromeric KIR AA motif display KIR2DL allotypes with a higher NK cell frequency, a higher mean expression level, NK cell degranulation potential and strength of KIR/HLA interactions compared to CenAB or CenBB individuals. Clinically, our data show a decreased incidence of relapse after haploidentical HSCT only in patients with myeloid diseases and grafted with CenAA donors. In a cohort of HLA-C homozygous blood donors, we show both cell types and HLA-C allotypes impact on the expression of HLA-C molecules. Furthermore, we show that the C1/C2 nomenclature used to classify KIR2DL ligands does not fulfil all the criteria to predict KIR2DL+ NK cell education. In conclusion, the inclusion of KIR and HLA gene polymorphism can help to refine the selection of haplo-PTCy HSCT donors in order to favour those with the best GvL effect and more broadly to improve NK responses in the context of immunotherapies