Rôles extra-coagulants du FVIII sur les cellules endothéliales et les monocytes dans un contexte d’hémophilie A

Extra-coagulant roles of FVIII on endothelial cells and monocytes, in hemophilia A

• Auteur / Autrice : Marie Cadé
• Direction : Dominique Heymann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 25/02/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (1979-....)
• Jury : Président / Présidente : Fabrice Fleury
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Boisson-Vidal
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Annabelle Prado Dupont, Olivier Christophe

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps antifacteur VIII

Troubles de la coagulation du sang

Hémophilie A

Mots clés libres

Ellule endothéliale

Monocyte

Endothelial cell

Monocyte

Résumé

L’hémophilie A est un trouble de la coagulation héréditaire, causé par une altération fonctionnelle et/ou quantitative de l’expression du facteur de coagulation VIII. Le traitement de l’hémophilie A consiste en l’injection de FVIII de substitution. Toutefois, les patients développent fréquemment des anticorps inhibiteurs, rendant le traitement inefficace. Pour pallier ce problème, un anticorps bispécifique monoclonal, exprimant une activité cofacteur équivalente au FVIII a été développé. Ce traitement remédie au problème lié à l’inhibiteur et au trouble de la coagulation. En pratiques cliniques, la question de l’utilisation systématique de ce traitement chez l’ensemble des cas sévères se pose. Or, outre le trouble de la coagulation, il est observé chez les hémophiles A une perte osseuse, une altération de l’inflammation et du système vasculaire. Des observations à partir d’études cliniques sur l’hémophilie A, ainsi que des études in vitro et in vivo révèlent un rôle potentiel extra-hémostatique du FVIII. Cette thèse étudie l’effet du FVIII recombinant sur des cellules endothéliales et des monocytes pour mieux appréhender son rôle extra-coagulant et affiner les approches thérapeutiques dans l’hémophilie A. Une étude transcriptomique et protéomique, suivie d’une analyse fonctionnelle a été réalisée sur les cellules endothéliales. Puis, le lien entre le système immunitaire et le système vasculaire a été analysé, par l’étude de l’effet du FVIII sur le recrutement, la perméabilité endothéliale et la transmigration monocytaire.

Hemophilia A is an inherited bleeding disorder caused by deficient activity/quantity of blood coagulation factor VIII (FVIII). Hemophilia A treatment consists of substitution FVIII injections. However, patients show circulating FVIII inhibitor, making treatment ineffective. To bypass this problem, a bispecific monoclonal antibody, mimicking FVIII coagulant activity, has been recently developed. This treatment partially fixes the problem related to FVIII inhibitor, and coagulation troubles. Hemophilia patients and studies using animal models have revealed that if the bleeding disorder is caused by deficient activity of FVIII, direct biological activities of FVIII are suspected outside the scope of hemostasis as angiogenesis, or bone remodeling. Indeed, hemophilia A patients show osteopenia, altered inflammation and vascular fragility. This thesis study FVIII effects on endothelial cells and monocytes to better understand its extra-hemostatic functions, and to better define the therapeutic options in hemophilia A. Transcriptomic and proteomic studies, combined to functional analysis on endothelial cells were carried out. The functional link between immune and endothelial cells was analyzed, by studying the FVIII effects on endothelial permeability and on monocyte rolling and transmigration.