Bacterial quorum sensing chemistry : From acyl homoserine lactone analogs in Vibrio fischeri to carbohydrate phosphodiesters in Agrobacterium

par Qiang Zhang

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Yves Queneau et de Laurent Soulère.

Soutenue le 23-02-2021

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Chimie (Lyon) , en partenariat avec Institut national des sciences appliquées de Lyon (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) , ICBMS - Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires - UMR 5246 (Villeurbanne, Rhône) (laboratoire) , Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires / ICBMS (laboratoire) et de Chimie organique et bioorganique (équipe de recherche) .

Le président du jury était Florence Popowycz.

Le jury était composé de Yves Queneau, Laurent Soulère, Florence Popowycz, Florence Djedaini-Pilard, Yves Blache, Sébastien Fort.

Les rapporteurs étaient Florence Djedaini-Pilard, Yves Blache.

  • Titre traduit

    Chimie du quorum sensing bactérien : Des analogues d'acyl homosérine lactones chez Vibrio fischeri aux phosphodiesters de carbohydrates chez Agrobacterium


  • Résumé

    Le processus utilisé par les bactéries pour coordonner leur comportement en fonction de leur densité de population en communiquant par de petits signaux chimiques (synthèse et détection) est connu sous le nom de Quorum Sensing (QS). Ce processus existe chez de nombreuses bactéries, y compris les pathogènes. Le QS régule diverses expressions de gènes impliqués dans la croissance, la virulence et la production de toxines. Par conséquent, l'inhibition du QS est considérée comme une stratégie prometteuse pour prévenir l'infection bactérienne. Compte tenu de la nécessité de diversifier les stratégies antibactériennes pour faire face à la problématique de la résistance aux antibiotiques des bactéries, cibler le QS peut être une approche complémentaire aux voies biologiques existantes. En se concentrant sur la chimie du quorum sensing bactérien, les travaux de cette thèse visent à en étudier deux aspects. D'une part, par la recherche de nouveaux mimes de signaux moléculaires du QS, nous avons découvert de nouveaux analogues d'acyl homosérine lactones (AHL) capables de moduler le QS chez les bactéries Gram-négatives telles que Vibrio fischeri. D'autre part, en étudiant les phosphodiesters de carbohydrates impliqués dans la pathogénicité de la bactérie Agrobacterium fabrum C58, nous avons développé une méthode efficace pour synthétiser l’agrocinopine D, une agrocinopine naturelle, ainsi que certains analogues. Dans la première partie, nous avons conçu et synthétisé une série de nouveaux analogues d’AHL, dont des hydrazides, des carbamates ou des thiocarbamates, des 2-OH AHL et des analogues hétérocycliques dérivés de l’imidazole et du triazole. Nous avons constaté que les analogues d'AHL portant une fonction carbamate ou thiocarbamate présentaient une activité antagoniste alors que les anologues de l'hydrazide étaient inactifs. Dans une autre série ayant une fonction 2-OH, les deux diastéréoisomères de 2-hydroxy hexanoyl HSL ou 2-hydroxy octanoyl HSL se sont avérés exercer une activité forte et opposée. Enfin, dans un nouvel ensemble de systèmes hétérocycliques, il a été trouvé que les analogues triazole et imidazole d’AHL agissent comme des antagonistes de QS. Dans la deuxième partie, nous avons développé une voie synthétique flexible pour accéder au rare de glucose-2-phosphate et ses dérivés, dont l'agrocinopine D. Les agrocinopines sont capables d'activer la voie du quorum sensing chez Agrobacterium qui à son tour active le facteur de virulence. Dans cette étude, nous avons utilisé une méthode efficace en un seul pot pour synthétiser le précurseur de l'agrocinopine D. Elle repose sur la réaction de couplage du phosphoramidite avec le benzyl 3,4,6-tri-O-benzyl-β-D-glucoside qui est préparé à partir de tri-O-benzyl-D-glucal disponible dans le commerce. L'agrocinopine D synthétique obtenue fait l'objet d'une étude biologique approfondie sur son mode de liaison avec des protéines d'Agrobacterium.


  • Résumé

    The process used by bacteria to coordinate their behavior as a function of their population density, by communicating through small chemical signals (synthesis and sensing), is known as bacterial quorum sensing. This pathway exists in many bacteria, including pathogenic ones. Quorum sensing regulates various gene expressions, including growth, virulence and toxin production. Therefore, the inhibition of quorum sensing is regarded as a promising strategy for preventing bacterial infection. Considering the necessity to diversify antibacterial strategies for facing the issue of antibiotic resistance of bacteria, targeting the QS can propose a complementary approach to existing biological pathways. Focusing on the chemistry of bacterial quorum sensing, this thesis has investigated two different aspects. On one hand, looking for novel QS signals mimics, we discovered new analogs of acyl homoserine lactones (AHLs), able to modulate quorum sensing in Gram-negative bacteria such as Vibrio fischeri. On the other hand, studying carbohydrate phosphodiesters involved in the pathogenicity of Agrobacterium fabrum C58, we developed an efficient method to synthesize a natural agrocinopine as well as some analogs. In the first part, we designed and synthesized novel AHLs analogues including hydrazide, carbamate or thiocarbamate functions, as well as 2-OH AHLs and other analogues based on heterocyclic scaffolds such as imidazole and triazole. We found that AHLs analogues with a carbamate or a thiocarbamate function displayed antagonistic activity whereas the hydrazide anologues were inactive. In the series having a 2-OH function, 2-hydroxy hexanoyl HSL or 2-hydroxy octanoyl HSL were found very active, with opposite activity for each of the two diastereoisomers. In the third set of heterocyclic AHL analogs, it was found that some triazole and imidazole derivatives act as QS antagonists. In the second part, we developed a flexible synthetic route to access the rare glucose-2-phosphate structures, including the native agrocinopine D. Agrocinopines are capable of activating the pathway of quorum sensing in Agrobacterium which in turn activate the virulence factor. In this study, we used an efficient one-pot method to synthesize the precursor of agrocinopine D. It relies on the coupling reaction of the phosphoramidite with benzyl 3,4,6-tri-O-benzyl-β-D-glucopyranoside which is prepared from the commercially available tri-O-benzyl-D-glucal. Biological investigations on the binding mode of this synthetic agrocinopine D with some Agrobacterium proteins are in progress.


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Informations

  • Sous le titre : Bacterial quorum sensing chemistry : From acyl homoserine lactone analogs in Vibrio fischeri to carbohydrate phosphodiesters in Agrobacterium
  • Détails : 1 vol. (174 p.)
  • Annexes : Bibliographie, 4 p.
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