Expression de MDR1 : un mécanisme de résistance des lymphocytes T CD4+ polyfonctionnels à la chimiothérapie dans le cancer du sein

MDR1 expression : a mechanism of resistance of polyfunctional CD4+ CD73+ T cells to chemotherapies in tumours?

• Auteur / Autrice : Anthony Di Roio
• Direction : Christine Ménétrier-Caux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Imunno-cancérologie
• Date : Soutenance le 29/09/2021
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Christine Delprat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Ménétrier-Caux, Daniel Olive, Aurélien Marabelle, Thomas Duhen, Laurence Zitvogel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel Olive, Aurélien Marabelle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Paclitaxel

Pompes d'efflux

Chimiothérapie anticancéreuse

Cancer du sein

Mots clés libres

MDR1

Th1.17

Chimiothérapie

Cancer du sein

MDR1

Th1.17

Chemotherapy

Breast Cancer

Résumé

La pompe à efflux MDR1 (Multi-Drug Resistance 1) est un transporteur ABC excluant hors de la cellule différents xénobiotiques dont des drogues anti-tumorales telles que le paclitaxel utilisé dans le cancer du sein (CS). Largement étudié sur les cellules tumorales en raison de son implication dans la chimiorésistance, MDR1 est également exprimé par certaines cellules immunitaires. Sur les lymphocytes T CD4+, qui orchestrent la réponse immunitaire, l’expression de MDR1 délimite une population de T effecteurs (Teff) fortement enrichie en Th1.17 hautement polyfonctionnels à travers la co-sécrétion d’IFN-γ, IL-17A, IL-22, GM-CSF et TNF-α. Des expériences de culture in vitro avec des doses croissantes de paclitaxel, montrent que les Teff MDR1+ résistent à la chimiothérapie et prolifèrent contrairement aux Teff MDR1neg, favorisant ainsi un enrichissement en Th1.17. De plus, l’analyse du sang et de la tumeur de patientes atteintes de CS et traitées ou pas par chimiothérapie néoadjuvante avec du paclitaxel, révèle une augmentation des proportions de Teff MDR1+ et Th1.17 chez les patientes traitées. La mise en corrélation avec la réponse à la chimiothérapie révèle que les patientes répondant au traitement ont un plus fort enrichissement intra-tumoral en Teff MDR1+ et Th1.17, que celles ne répondant pas. L’ensemble de ces données montrent l’éxistance d’une population de Teff MDR1+ enrichie en Th1.17, résistante à la chimiothérapie et représentant un potentiel acteur de l’immunité anti-tumorale. Ce travail soutient l’utilisation traitements combinant chimiothérapie et immunothérapie ciblant cette population dans le CS mais également dans d’autres cancer utilisant des composés de chimiothérapie substrat de MDR1.

The efflux pomp MDR1 (Multi-Drug Resistance 1) is an ABC transporter excluding out of the cells several xenobiotics including anti-cancer drugs such as paclitaxel used in breast cancer treatment. Widely studied on tumor cells due to its implication in chemo-resistance phenomena, MDR1 is also expressed by different immune cells. On CD4 T cells, which orchestrate the immune response, MDR1 expression delineates an effector population (Teff) largely enriched in Th1.17 cells highly polyfunctional through their co-secretion of IFN-γ, IL-17A, IL-22, GM-CSF and TNF-α. In vitro culture experiments with increasing doses of paclitaxel, show that MDR1+ Teff resist to chemotherapy and proliferate in contrast to the MDR1neg counterpart, favoring an enrichment in Th1.17 cells. In addition, analyses of BC patients’ blood and tumor untreated or treated in neoadjuvant setting with Paclitaxel reveal an increased proportion of MDR1+ Teff and Th1.17 in treated patients. The correlation with chemotherapy response reveals that responsive patients display a higher increase in tumor infiltrated MDR1+ Teff than the unresponsive ones. Altogether, these data indicate the existence of a MDR1+ Teff population, enriched in Th1.17, which resists to chemotherapy and represents a potent actor of anti-cancer immunity. This work will argue the interest of using combined treatments with chemotherapies and immunotherapy targeting this population in breast cancer but also other cancers using chemotherapy compounds substrate of MDR1.