Développement d'un modèle de xénogreffe primaire de chordome en milieu orthotopique et étude biomoléculaire d'une série de 43 chordomes

Development of an orthotopic primary human chordoma xenograft model and biomolecular study of a 43 chordomas series.

• Auteur / Autrice : Henri Salle
• Direction : François Labrousse, Homa Adle-Biassette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 03/12/2021
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de l’Activation Cellulaire, Progression Tumorale et Résistance thérapeutique
• Jury : Président / Présidente : Sébastien Froelich
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Labrousse, Homa Adle-Biassette, Hugues Loiseau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Aurélie Dutour, Damien Bresson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chordome

Mots clés libres

Chordome

Xénogreffe

Orthotopique

Cycle cellulaire

ZBTB17

Chordoma

Xenograft

Orthotopic

Cell cycle

ZBTB17

Résumé

Le chordome est une tumeur osseuse rare qui se développe à partir de vestiges embryonnaires dérivés de la notochorde foetale. Le futur de la prise en charge du chordome est lié à une meilleure compréhension des mécanismes oncogénétiques moléculaires ainsi qu’aux développements de nouvelles cibles thérapeutiques via le développement de modèles animaux pertinents. De nombreux auteurs ont rapporté le rôle potentiellement important du dérèglement du cycle cellulaire dans la chordomagénèse. L’objectif de ce travail est donc d’établir un modèle animal pertinent mimant au mieux l’oncogenèse du chordome et d’étudier les altérations cytogénétiques par aCGH et rechercher les mutations génétiques par NGS portant sur 84 gènes du cycles cellulaires. Nous avons développé un modèle de xénogreffe primaire de chordome en milieu orthotopique et montré que le taux de prise de greffe était plus important en milieu orthotopique qu’en sous-cutanée. Le modèle montre une stabilité génomique et génétique passage après passage. Notre étude moléculaire d’une série de 43 chordomes a permis de mettre en évidence des profils moléculaires distincts en fonction des deux grandes localisations du chordome (sacrum, base du crâne). Plusieurs mutations du gènes ZBTB17 associées à la localisation sacrée pourraient intervenir dans l’oncogenèse du chordome sacré. Ces données moléculaires nouvelles ouvrent d’autres perspectives d’études dans la compréhension des mécanismes oncogénétiques du chordome.

Chordoma is a rare bone tumor that develops from embryonic remnants derived from the fetal notochord. The future of chordoma management is linked to a better understanding of the molecular mechanisms that underlie oncogenesis and to the development of new therapeutic targets, based on investigations in relevant animal models.The role of cell cycle dysregulation in chordomagenesis has been the focus of several studies. The objective of this work was to establish a relevant animal model mimicking chordoma oncogenesis and then examine the cytogenetic alterations by a-CGH (Array comparative genomic hybridization), searching for genetic mutations in 84 cell cycle genes using NGS (Next sequencing generation).We developed a primary chordoma xenograft model in an orthotopic setting and showed that the engraftment rate was higher at orthotopic than at subcutaneous sites. The model demonstrated genomic and genetic stability after repeated passage. In addition, our molecular study of a series of 43 chordomas revealed distinct molecular profiles according to the two major locations of the tumor (sacrum, skull base). Several mutations of the ZBTB17 gene associated with the sacral location may be involved in the oncogenesis of sacral chordoma. These new molecular data open up new perspectives on the oncogenetic mechanisms of chordoma.