Avancées dans la compréhension des mécanismes de toxicité des immunoglobulines monoclonales

Advances in the understanding of monoclonal immunoglobulin toxicity

• Auteur / Autrice : Vincent Javaugue
• Direction : Christophe Sirac, Frank Bridoux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 26/03/2021
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Guy Touchard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Sirac, Jean-Paul Fermand, Fatouma Touré-Diabira
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Decaux, Julian Gillmore

Mots clés

Mots clés contrôlés

Néphrotoxicologie

Anticorps monoclonaux

Mots clés libres

Séquençage à haut-débit

Immunoglobulines

Gammapathie monoclonale de signification rénale

Next-generation sequencing

Immunoglobulins

Monoclonal gammopathy of renal significance

Résumé

La diversité des atteintes rénales associées aux immunoglobulines (Ig) monoclonales suggère des mécanismes physiopathologiques variés encore mal connus. Certaines caractéristiques du domaine variable des Igs semblent jouer un rôle important dans leur capacité à se déposer ou à précipiter dans le rein. Nous décrivons une nouvelle méthode de séquençage à haut-débit des ARN codant les Igs (RACE-RepSeq) à partir de prélèvements médullaires. Cette méthode permet d’obtenir rapidement la séquence complète du domaine variable de l’Ig monoclonale toxique et des Ig polyclonales, et nous a permis d’identifier la présence d’un clone lymphocytaire ou plasmocytaire chez des patients considérés négatifs par les techniques usuelles. Nous avons ensuite étudié les caractéristiques cliniques, immuno-pathologiques et la réponse au traitement des maladies de dépôts d’Ig monoclonale de type Randall (MIDD) et des glomérulonéphrites immunotactoïdes (GOMMID). L’analyse des séquences d’Igs responsables de MIDD suggère que les dépôts pourraient être secondaires à un mécanisme d’interaction de charge entre les domaines variables (ou les régions hypervariables) des chaînes d’Ig chargées positivement et les membranes basales chargées négativement. Nous nous sommes également intéressés aux glomérulonéphrites à dépôts non-organisés non-Randall d’Ig monoclonales (PGNMID). Nos résultats suggèrent que certaines PGNMID (en particulier IgG3k) pourraient être secondaire à une production oligoclonale d’Ig toxique.

The diversity of renal damage associated with monoclonal immunoglobulin (Ig) suggests various pathological mechanisms that are still poorly understood. Some characteristics of the Ig variable domain appear to play an important role in their ability to deposit or precipitate in the kidney. We develop a high-throughput sequencing assay from bone marrow mRNA encoding immunoglobulins (RACE-RepSeq). This method provides the entire variable domain sequences of the monoclonal Ig together with the polyclonal Ig, and allows the detection of small lymphocytic or plasmacytic clones not detected using routine techniques. Subsequently, we describe the clinicopathologic features, treatment response and prognosis of patients with monoclonal immunoglobulin deposition disease (MIDD) and immunotactoid glomerulopathy (ITG). Analysis of Ig variable sequences of MIDD showed striking homologies with cationic variable domain (or hypervariable regions) potentially involved in their propensity to deposit on negatively charged basement membranes. We have also studied the mechanisms involved in the pathogenesis of proliferative glomerulonephritis with monoclonal Ig deposits (PGNMID). Our results suggest that PGNMID might involve in some cases (mostly IgG3κ-PGNMID) oligoclonal production of nephrotoxic Ig.