Impact de la modulation de l'Insulin-Degrading Enzyme sur l’Unfolded Protein Response dans le foie
Auteur / Autrice : | Marine Andres |
Direction : | Rébecca Déprez-Poulain, Steve Lancel |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 09/06/2021 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2018-2021) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 / M2SV - Récepteurs Nucléaires- Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires / RNMCD - U1011 |
Jury : | Président / Présidente : Bart Staels |
Examinateurs / Examinatrices : Steve Lancel, Jennifer Rieusset, Isabelle Leclercq | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Jennifer Rieusset, Eric Chevet |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Au cours du siècle dernier, le style de vie a considérablement évolué vers une sédentarité accrue et de mauvaises habitudes alimentaires, favorisant l’apparition de troubles métaboliques chroniques tels que le diabète ou l’obésité. Le foie exerçant de très nombreuses fonctions métaboliques, il est particulièrement touché par ces changements liés aux mauvaises habitudes de vie, entraînant une accumulation de lipides hépatiques et le développement de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et de la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Parmi les mécanismes mis en jeu, le stress du réticulum endoplasmique a été proposé comme facteur impliqué dans le développement de ces pathologies hépatiques. Face à ce stress, le réticulum endoplasmique déclenche un processus physiologique d’adaptation appelé Unfolded Protein Response (UPR), permettant un retour à l’homéostasie. Dans le but d’identifier des cibles pharmacologiques modulant l’UPR du foie, nous avons étudié la protéine Insulin-Degrading Enzyme (IDE), une métalloprotéase « multifonctionnelle » initialement découverte pour son rôle dans la dégradation de l’insuline mais également décrite comme protéine chaperonne. Dans cette thèse, nous avons testé l’implication d’IDE dans l’UPR du foie ainsi que dans le métabolisme hépatique des lipides principalement, mais aussi dans l’inflammation et l’atteinte hépatique. Pour cela, nous avons modulé IDE par des approches pharmacologiques et génétiques dans différents modèles : in vitro dans une lignée d’hépatocytes humains HepG2, et in vivo chez des souris C57BL/6J sauvages ou invalidées pour IDE (IDE KO). En multipliant ces approches, nous avons montré qu’IDE joue effectivement un rôle dans l’UPR du foie, puisque son inhibition génétique et pharmacologique induit principalement la voie IRE1, et que cela accroît l’accumulation de lipides hépatiques, notamment au niveau de l’import des lipides dans le foie par CD36. De plus, nous avons constaté que l’inhibition d’IDE pouvait également augmenter l’inflammation et la souffrance hépatique. Ces nouvelles données complètent celles des multiples rôles identifiés pour IDE et ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension et la recherche de potentielles cibles pharmacologiques de ces pathologies hépatiques.