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Thèse Année : 2021

Role of Metabolism Controlled Histone Posttranslational Modifications in Cancer Biology

Rôle des modifications post-traductionnelles des histones contrôlées par le métabolisme dans la biologie du cancer

Résumé

Chromatin-based events, prominently gene transcription are the basis of cellular characteristics in normal tissues and in cancer context. Histone posttranslational modifications are parts of specific regulatory circuits controlling chromatin-based biological processes. A myriad of specific types of histone modifications, including site-specific histone acetylation and methylation, etc. have been characterized with respect to their roles in gene transcriptional regulation. A critical family of chromatin regulators bridges histone modifications and gene transcriptional output is the readers. The specificity of readers recognizing histone modifications depends not only on the modifications, but also on their combinations. Additionally, it should be noted that histone modifications are dynamic and this process is impacted by a variety of factors, including cellular metabolites.Previously the team identified a gene FASTKD1 whose expression is associated with poor prognosis in acute lymphoblastic leukemia (ALL). During my research, we uncovered that this gene is a negative regulator of general mitochondrial activity, and more specifically controls the mitochondrial respiration. Using gene knockout cell models, we further characterized the link between mitochondrial activity with histone modifications, and highlighted the importance of fatty acid metabolism, especially β-oxidation, in mediating histone modifications. The association of mitochondrial activity-β-oxidation and histone acylations was also confirmed in patients’ primary blasts.BET family proteins are specific readers of histone acetylation and mediate transcription regulation. Previous studies uncovered that the first bromodomain of a BET protein, Brdt, recognizes diacetylated histone marks (H4K5acK8ac) but not K5 butyrylated histones. We noticed that FASTKD1-mediated mitochondrial activity prominently impacts non-acetyl acylations but not acetylations. Using our gene knockout cell model, we could demonstrate that the relative level of the acetyl and acyl marks tunes the bound state of BRD4 with chromatin. We showed that an increased ratio of acyl/acetyl disfavors BRD4-chromatin interaction, resulting in a loose and dynamic bound state, while a decreased ratio favors the binding and leads to a tight interaction. The functional output of this dynamic interaction is to re-distribute the BRD4 across the genome. More specifically, dynamic BRD4-chromatin interaction caused by high acyl/acetyl ratio makes BRD4 more available to be recruited on gene transcriptional start sites (TSS) and mediate the stimulated expression of a subset of genes mediated by BRD4. Gene functional analysis revealed that high acyl patients or high acyl/acetyl cells displayed increased expression of genes associated with ribosome synthesis, cell cycle and decreased expression of genes associated with stemness.Based on this work, we propose that cell metabolism, through modulating the histone acetyl/acyl ratio, controls a cellular reservoir of BRD4 (and probably many bromodomain-containing proteins). Our work not only added a new piece of evidence regarding the concept of metabolism-driven epigenetic modifications, but also emphasized on a collective and combinatorial actions of the relatively low abundant individual acylations.
Les événements contrôlés par la chromatine, notamment la transcription des gènes, sont à la base des caractéristiques cellulaires dans les tissus normaux ainsi que dans le contexte du cancer. Les modifications post-traductionnelles des histones font partie de circuits de régulations spécifiques contrôlés par la chromatine. De nombreuses modifications d’histones, notamment l'acétylation et la méthylation des histones, ont été caractérisées et leur rôle dans la régulation de la transcription a été étudié. Les facteurs régulateurs de la chromatine capables de lire ces modifications, établissent un pont entre les modifications des histones et la transcription des gènes. La spécificité de ces facteurs peut également dépendre des combinaisons de modifications d’histones. Finalement, il convient de noter que les modifications d’histones sont dynamiques et qu'elles sont influencées par divers paramètres, notamment les métabolites cellulaires.Mon laboratoire d’accueil a précédemment identifié un gène nommé FASTKD1 dont l'expression est associée à un mauvais pronostic dans la leucémie aiguë lymphoblastique. Au cours de mes recherches, nous avons découvert que la protéine codée par ce gène est un régulateur négatif de l'activité mitochondriale globale, et qu'elle contrôle plus spécifiquement la respiration mitochondriale. En utilisant des modèles de cellules ou le gene codant pour cette protéine est inactivé, nous avons caractérisé le lien entre l'activité mitochondriale et les modifications des histones. En particulier, nous avons mis en évidence l'importance du métabolisme des acides gras, notamment la β-oxidation, dans l’établissement des modifications d’histones par l’acylation. Cette relation entre l’activité mitochondriale, la β-oxidation et l’acylation des histones a également été confirmée dans des blastes primaires de patients atteints de LAL.Les protéines de la famille BET reconnaissent spécifiquement l'acétylation des histones et sont impliquées dans la régulation de la transcription. Des études précédentes de mon laboratoire ont révélé que le premier bromodomaine de l’une des protéines de la famille BET, Brdt, reconnaît les marques d'histones diacétylées (H4K5acK8ac) mais pas les histones H4K5 butyrylées. En effet, nous avons aussi remarqué que l'activité mitochondriale contrôlée par FASTKD1 a un impact important sur les acylations (non-acétyl) mais pas sur les acétylations. En utilisant notre modèle de cellules ou le gène codant pour ce facteur est inactivé, nous avons pu démontrer que le niveau relatif des marques acétyl et acyl au niveau des histones contrôle l'état de liaison de BRD4 avec la chromatine. Nous avons montré qu'une augmentation du rapport acyl/acétyl diminue l'interaction BRD4-chromatine, ce qui entraîne un état de liaison lâche et dynamique, tandis qu'une diminution de ce rapport favorise une interaction forte. Le résultat fonctionnel de cette interaction dynamique est une redistribution de BRD4 à travers le génome. Plus précisément, l'interaction dynamique entre BRD4 et la chromatine causée par un rapport acyl/acétyl élevé rend la protéine BRD4 plus disponible pour être recrutée sur les sites d’initiation de transcription des gènes (TSS). Ainsi BRD4 contrôle l'expression d'un sous-ensemble de gènes.Sur la base de ces travaux, nous proposons que le métabolisme cellulaire, en modulant le rapport acetyl/acyl des histones, contrôle un réservoir cellulaire de BRD4 (et probablement de nombreuses autres protéines contenant un bromodomaine). Notre travail non seulement ajoute une nouvelle preuve de l’impact du métabolisme sur les modifications épigénétiques qui sous-tendent la biologie de la tumeur, mais également met l'accent sur l’action collective des acylations individuelles qui, lorsqu’on les considère chacune de manière isolée, sont relativement peu abondantes.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03698447 , version 1 (18-06-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03698447 , version 1

Citer

Mengqing Gao. Role of Metabolism Controlled Histone Posttranslational Modifications in Cancer Biology. Cellular Biology. Université Grenoble Alpes [2020-..]; Shanghai Jiao Tong University, 2021. English. ⟨NNT : 2021GRALV020⟩. ⟨tel-03698447⟩

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