Thèse soutenue

Implication de l’asparagine synthétase dans les exigences nutritionnelles des lymphomes B
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Auteur / Autrice : Manuel Grima Reyes
Direction : Jean-Ehrland Ricci
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 16/12/2021
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice)
Jury : Président / Présidente : Laurent Yvan-Charvet
Examinateurs / Examinatrices : Laurent Yvan-Charvet, Issam Ben-Sahra, Laëtitia Linares, Raúl V. Durán, Johanna Chiche
Rapporteurs / Rapporteuses : Issam Ben-Sahra, Laëtitia Linares

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les cellules cancéreuses adaptent leur métabolisme énergétique afin de soutenir leur croissance tumorale. Au-delà de leur consommation accrue en glucose, les tumeurs sont également avides d’acides aminés non essentiels. Bien que plusieurs approches thérapeutiques visant à inhiber le métabolisme des acides aminés dans les tumeurs aient conduit à des résultats prometteurs dans des modèles précliniques, à ce jour la L-asparaginase (ASNase) est le seul médicament cliniquement approuvé ciblant une dépendance nutritionnelle spécifique de certaines cellules tumorales. L'ASNase est une enzyme qui réduit les concentrations plasmatiques d'asparagine (Asn). Elle est couramment utilisée dans traitement des leucémies lymphoblastiques aiguës (LAL) de l'enfant et de l'adulte. En effet, elle est très efficace pour lutter contre cette entité tumorale car la majorité de ces cellules leucémiques n’expriment pas l'asparagine synthétase (ASNS), l'enzyme catalysant la néo-synthèse ATP-dépendante d'Asn et de glutamate à partir de glutamine et d'aspartate. Il est maintenant bien établi que la disponibilité en Asn est essentielle pour maintenir l'anabolisme et la prolifération des cellules cancéreuses, en agissant comme un facteur d'échange d'acides aminés pour participer à l’activation de senseurs nutritionnels comme mTOR. Ainsi, connaissant le rôle central de l'Asn dans le métabolisme des cellules cancéreuses, l'ASNase a été proposée et est actuellement à l'étude pour le traitement de plusieurs cancers hématologiques et solides. Cependant, il reste très délicat d’arriver à prédire la réponse à l’ASNase.Nous avons récemment établi que le traitement par ASNase avait un effet anti-tumoral contre un sous-groupe métabolique de patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) ne répondant pas aux traitements de référence. Par conséquent, nous avons étudié l'expression de l'ASNS et la néo-synthèse d'Asn dans les lymphomes B et leur impact sur la réponse au traitement par l'ASNase. En utilisant un modèle murin de lymphome B, nous avons observé que différents niveaux d'expression d'ASNS ne confèrent aucun avantage prolifératif en l’absence de traitements in vitro et in vivo. En utilisant le traçage d’isotopes stables de glucose ou d’acides aminés in vitro et in vivo, nous avons montré que, quels que soient les niveaux d’expression d’ASNS, la synthèse intracellulaire d’Asn est négligeable en présence d’Asn extracellulaire à des concentrations physiologiques. Cela suggère que l'expression d'ASNS au diagnostic pourrait ne pas être un bon marqueur prédictif de l'efficacité de l'ASNase dans les lymphomes à cellules B. En effet, nous avons observé, dans des souris porteuses de lymphome à cellules B, que des tumeurs exprimant des niveaux équivalents de protéines ASNS présentaient des sensibilités différentes au traitement par l'ASNase. De plus, nous avons démontré que la surexpression d'ASNS dans les lymphomes B sensibles à l'ASNase n'est pas suffisante pour les rendre résistants au traitement. En conclusion, nos résultats indiquent que l’ASNS pourrait avoir d'autres rôles que ses fonctions métaboliques, à priori insuffisantes pour prédire au diagnostic l'efficacité de l'ASNase dans les lymphomes. Ceci suggère l’intervention de différents mécanismes (métaboliques et/ou moléculaires) influençant la sensibilité des cellules tumorales à l’ASNase.