Allocation optimale de ressources dans la croissance bactérienne : étude théorique et applications à la production de métabolites

Optimal resource allocation in bacterial growth : theoretical study and applications to metabolite production

• Auteur / Autrice : Agustín Gabriel Yabo
• Direction : Jean-Luc Gouzé, Jean-Baptiste Caillau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Automatique et Traitement du Signal et des Images
• Date : Soutenance le 09/12/2021
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Unité de recherche (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Jury : Président / Présidente : Madalena Chaves
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Luc Gouzé, Jean-Baptiste Caillau, Madalena Chaves, Julio R. Banga, Alain Rapaport, Hidde de Jong, Mohab Safey El Din
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julio R. Banga, Alain Rapaport

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique non-linéaire

Biotechnologie

Commande, Théorie de la

Bacteries -- Croissance

Biologie systémique

Mots clés libres

Biologie des systèmes

Croissance bactérienne

Contrôle optimal

Biotechnologie

Systèmes dynamiques non linéaires

Systems biology

Bacterial growth

Optimal control

Biotechnology

Nonlinear dynamical systems

Résumé

Les micro-organismes évoluent sous la pression de la sélection naturelle, améliorant leur capacité à proliférer dans leur environnement en développant des réseaux métaboliques optimisés. Des études ont montré que les populations bactériennes peuvent atteindre un taux de croissance presque maximal dans certaines conditions, ce qui leur permet de supplanter les espèces concurrentes. Considérer l'auto-réplication microbienne comme un problème d'allocation de ressources est une nouvelle approche qui a répondu avec succès à certaines des questions sous-jacentes dans le domaine. Dans cette approche, les ressources cellulaires disponibles sont affectées dynamiquement à différentes fonctions comme le métabolisme ou la synthèse des protéines. Ce cadre a également motivé de nombreuses applications à la production artificielle de métabolites d'intérêt ; l'objectif principal est alors de détourner les ressources cellulaires des voies natives vers une voie hétérologue dans le but de synthétiser efficacement un composé spécifique (par exemple des agents antitumoraux, des antibiotiques, de l'insuline, des agents immunosuppresseurs, etc.) À cette fin, des techniques biotechnologiques récentes permettent de contrôler de manière externe la croissance bactérienne en interrompant l'expression de l'ARN polymérase.Cette thèse se concentre sur les aspects mathématiques d'une certaine classe de modèles d'auto-réplicateurs basés sur les principes d'allocation des ressources susmentionnés. Ces modèles, basés sur des hypothèses minimales, sont étonnamment efficaces pour rendre compte des lois de croissance empiriques bien étudiées des cultures microbiennes. Tout au long du manuscrit, nous revisitons certains des cadres industriels les plus pertinents pour la croissance bactérienne parmi lesquels la culture par lots et les bioréacteurs continus, ainsi que d'autres modèles simplifiés où la concentration en nutriments reste constante. L'idée est de comparer les stratégies d'allocation des ressources évoluant naturellement, où l'objectif est de maximiser la biomasse de la population bactérienne, avec les stratégies artificielles visant à maximiser la production d’un métabolite voulu. L'étude implique une analyse dynamique et une optimisation des modèles proposés, et nous avons recours à la théorie du contrôle optimal pour déterminer les stratégies d'allocation conformes à ces objectifs, tant d'un point de vue analytique que numérique. Ces stratégies optimales constituent des références de choix pour le développement de stratégies de rétroaction basées sur la mesure en temps réel des processus industriels.

Microorganisms have evolved under the pressure of natural selection, improving their capacity to proliferate in the environment by developing highly optimized metabolic networks. Studies showed that bacterial populations can achieve nearly maximal growth rate under certain conditions, allowing them to outgrow competing species. Considering microbial self replication as a resource allocation problem is a novel approach that successfully answered some of the underlying questions in the field. This perspective considers the problem of dynamically assigning the available cellular resources to different cellular functions, such as metabolism and protein synthesis. The framework has also motivated numerous application to the artificial production of metabolites of interest, where the main objective is to divert the cellular resources from the native pathways into a heterologous pathway in order to efficiently synthesize a specific compound (e.g. antitumour agents, antibiotics, insulin, immunosuppressive agents, etc.). To this end, recent biotechnological techniques allow to externally control bacterial growth by shutting off the expression of RNA polymerase.This thesis focuses on the mathematical aspects of a certain class of self-replicator models based on the aforementioned resource allocation principles. These models, based on minimal assumptions, are surprisingly effective in accounting for well-studied empirical growth laws of microbial cultures. Throughout the manuscript, we revisit some of the most relevant industrial frameworks for bacterial growth, such as batch cultivation and continuous bioreactors, and other simplifying approximations where the nutrient concentration remains constant. The objective is to compare the naturally-evolved resource allocation strategies, where the objective is to maximize the biomass of the bacterial population, with the artificial strategies aiming to maximize the production of the metabolite of interest. The study involves dynamical analysis and optimization of the proposed models, and we resort to Optimal Control theory to find the allocation strategies complying with these objectives, both from analytical and numerical points of view. Ultimately, such optimal strategies may provide guidance for developing feedback strategies based on real-time measuring of industrial processes.