Thèse soutenue

Caractérisation des lymphocytes B auto-réactifs dans le syndrome de Sjögren
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Auteur / Autrice : Nedra Chriti
Direction : Divi Cornec
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 19/11/2021
Etablissement(s) : Brest
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lymphocytes B et Autoimmunité (Brest, Finistère)
Jury : Président / Présidente : Sylvaine You
Examinateurs / Examinatrices : Divi Cornec, Sylvaine You, Claire Immediato-Daien, Hugo Mouquet, Yves Allenbach
Rapporteurs / Rapporteuses : Claire Immediato-Daien, Hugo Mouquet

Mots clés

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Résumé

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Les LB jouent un rôle central dans le syndrome de Sjögren primitif (SSp), cependant très peu d’études ont été réalisées sur les caractéristiques des LB auto-réactifs qui sécrètent des autoanticorps contre l'auto-antigène SSA.Nous avons cherché à caractériser les LB circulants spécifiques de la SSA (LB SSA+), afin de mieux comprendre les mécanismes conduisant à la rupture de la tolérance chez les patients atteints du SSp.En utilisant une méthode de cytométrie en flux, basée sur la spécificité du BCR, nous avons détecté et caractérisé phénotypiquement les LB SSA+ circulants chez des patients atteints de SSp et chez des contrôles sains (HCs). Nous avons testé leur capacité à sécréter des immunoglobulines spécifiques de la SSA in vitro après stimulation. Ensuite, nous avons réalisé une première expérience de profilage transcriptionnel de ces cellules par RNA seq unicellulaire afin de mieux comprendre le rôle des LB auto-réactifs chez les sujets sains.L'analyse du phénotype a montré une expansion d'un sous-ensemble de LB naïfs CD19+IgD+CD27-CD21low/-CD11c-SSA+ avec un BCR régulé à la baisse chez les patients atteints de SSp.Les LB SSA+ étaient également enrichis parmi les LB mémoires non commutés IgMlow chez les patients, ainsi que dans les LB mémoires DN (IgD-CD27-) et commutés des différents isotypes. Les LB SSA+ triés, provenant d'un sujet sain, étaient capables de sécréter in vitro des immunoglobulines IgM mais pas IgG anti-SSA, contrairement aux LB SSA+ provenant de patients atteints de SSp, qui sont capables de sécréter des autoanticorps IgG spécifiques de SSA. Sur le plan transcriptomtique, les DEG du cluster enrichi en LB SSA+ ont montré une régulation positive des gènes HLA impliqués dans la présentation de l'antigène ainsi qu’une régulation négative du BCR par la surexpression de CD72.Nos résultats suggèrent que les LB SSA+ auto-réactifs, chez les patients atteints de SSP, sont enrichis dans le compartiment mémoire, ce qui suggère qu'ils échappent aux différents points de contrôle de la tolérance périphérique et se différencient in vivo encellules sécrétant des anticorps anti-SSA.