Troubles dépressifs et réponse thérapeutique : mécanismes d'action et modulation nutritionnelle par des actifs de safran (Crocus sativus L.).

Depressive disorders and therapeutic response : underlying mechanisms and nutritional modulation by saffron active ingredients (Crocus sativus L.).

• Auteur / Autrice : Camille Monchaux de Oliveira
• Direction : Nathalie Castanon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et Neurobiologie Intégrée (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Aouizerate
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Castanon, Bruno Aouizerate, Sylvie Rabot, David Vauzour, Joëlle Chabry, Emmanuel Haffen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvie Rabot, David Vauzour

Mots clés

Mots clés contrôlés

Safran (plantes)

Inflammation

Neurobiologie

Thérapeutique

Dépression

Mots clés libres

Troubles dépressifs

Réponse thérapeutique

Interventions nutritionnelles

Mécanismes neurobiologiques

Inflammation

Safran

Depressive disorders

Therapeutic response

Nutritional interventions

Neurobiological mechanisms

Inflammation

Saffron

Résumé

Les troubles dépressifs représentent un problème majeur de santé publique dont l’incidence ne cesse d’augmenter dans le monde. Ceci peut s’expliquer par le taux croissant d’individus ne répondant pas aux traitements antidépresseurs (ADs) conventionnels, mais également par la recrudescence de pathologies, souvent à composante inflammatoire, connues pour être associées à un risque accru de comorbidités neuropsychiatriques. De plus, une large proportion de patients déprimés développe des effets secondaires fortement invalidants. Ces problèmes soulignent la nécessité d'identifier des stratégies alternatives aux traitements pharmaceutiques actuels. L'utilisation d’interventions nutritionnelles peut alors être une solution de premier choix. En effet, certains nutriments et extraits de plantes ont des propriétés bioactives et peuvent ainsi moduler de nombreux systèmes neurobiologiques, dont ceux impliqués dans la physiopathologie des troubles dépressifs, tout en réduisant les effets secondaires. Dans ce contexte, le safran représente un candidat prometteur dans la prévention et le traitement des troubles dépressifs. En effet, des études cliniques et précliniques ont déjà montré une amélioration de la symptomatologie dépressive après administration d’actifs de safran, mais les mécanismes sous-tendant ces propriétés bénéfiques sont encore largement inconnus. Mieux les comprendre est pourtant essentiel afin de valider la pertinence thérapeutique d’interventions nutritionnelles avec des extraits de safran. En outre, il est important d’identifier les personnes qui pourraient être les plus à même d’en bénéficier. Les patients présentant une faible réponse thérapeutique aux ADs classiques pourraient alors être les premiers concernés. Diverses données récentes suggèrent l’implication de processus inflammatoires non seulement dans le développement des troubles dépressifs, mais aussi dans la mauvaise réponse aux ADs. Dès lors, cibler l'inflammation apparait comme une stratégie de choix pour améliorer la réponse clinique. De manière intéressante, plusieurs études ont mis en évidence des propriétés immunomodulatrices du safran, suggérant qu’il pourrait améliorer la réponse thérapeutique chez les patients dépressifs présentant un profil inflammatoire. Dans ce contexte, l’objectif général de ce travail de thèse a donc été de préciser le rôle d’interventions nutritionnelles basées sur des apports en safran dans la prise en charge des troubles dépressifs et d’en déterminer quels en sont les mécanismes. Pour cela, nous avons dans un premier temps mis en évidence les effets bénéfiques du safran sur les comportements de type dépressif induits notamment dans des conditions modélisant différents facteurs de risque de la dépression, tels que le stress. Les résultats neurobiologiques obtenus suggèrent qu’il agirait en ciblant en particulier les systèmes monoaminergiques centraux et la voie de la kynurénine. Dans un second temps, nous avons validé une approche expérimentale innovante basée sur l’utilisation de deux modèles murins de dépression différant par leurs mécanismes physiopathologiques, notamment en ce qui concerne les processus inflammatoires et permettant ainsi d’en étudier l’implication dans le développement et le traitement des troubles dépressifs. En conclusion, ce travail de thèse a permis d’établir des preuves précliniques de l’efficacité d’un extrait de safran dans la prise en charge des troubles dépressifs et de commencer à élucider les mécanismes d’action impliqués. Il a également validé une approche expérimentale adaptée à l’étude approfondie des mécanismes sous-jacents à la dépression inflammatoire, et qui devrait, à terme, permettre de mieux caractériser les populations susceptibles de bénéficier des approches nutritionnelles, en substitution ou en complément des traitements pharmaceutiques, sur la base de leur profil clinique. Ces travaux devraient donc contribuer à améliorer la prise en charge et le traitement des troubles dépressifs.

Depressive disorders are a major public health concern and display a rising prevalence worldwide. This effect can be explained by the increasing rate of individuals not responding to conventional antidepressant (ADs) treatments, but also by the rise of chronic conditions, often associated with low-grade inflammation and known to be associated with an increased risk of neuropsychiatric comorbidities. Moreover, a large proportion of depressed patients develop highly disabling side effects. These issues highlight the need to identify alternative strategies to current pharmaceutical treatments and the use of nutritional interventions may be a first-choice solution. Indeed, some nutrients and plant extracts have bioactive properties and can modulate many neurobiological systems, including those involved in the pathophysiology of depressive disorders, while reducing side effects. In that context, saffron therefore represents a promising candidate for the prevention and treatment of depressive disorders. Indeed, clinical and preclinical studies already reported improved depressive symptomatology after administration of saffron active compounds, although the mechanisms underlying these beneficial properties are still largely unknown. Better understanding those mechanisms is however essential in order to validate the therapeutic relevance of nutritional interventions with saffron extracts. In addition, it is important to identify the individuals who may be most likely to benefit from those interventions. Patients with a poor therapeutic response to conventional ADs may thus be the first concerned. Recent data suggest the involvement of inflammatory processes not only in the development of depressive disorders, but also in the poor response to ADs. Therefore, targeting inflammation appears to be a promising strategy to improve clinical response. Interestingly, several studies have demonstrated the immunomodulatory properties of saffron, suggesting that it may be particularly relevant to improve the therapeutic response in depressed patients with an inflammatory profile. In that context, the general objective of this thesis was therefore to clarify the role of nutritional interventions based on saffron supplementation in the management of depressive disorders and to determine the underlying mechanisms. For this purpose, we first demonstrated the beneficial effects of saffron on depressive-like behaviors, particularly in conditions modeling various risk factors for depression, such as stress. The neurobiological results suggest that it may act by particularly targeting central monoaminergic systems and the kynurenine pathway. In a second step, we validated an experimental strategy using two murine models of depression with different pathophysiological mechanisms, particularly regarding inflammatory processes, thus enabling to study their involvement in the development and treatment of depressive disorders. In conclusion, this thesis work allowed to establish preclinical evidence of the efficacy of a saffron extract in the management of depressive disorders and to start elucidating the underlying mechanisms. It also allowed to validate an experimental approach adapted to the in-depth study of the mechanisms underlying inflammatory depression and which should in turn help to better characterize the populations likely to benefit from nutritional approaches, as a replacement for or complement to pharmaceutical treatments, on the basis of their clinical profile. Taken together, this work should therefore contribute to improve the management and treatment of depressive disorders.